阻断一种蛋白质可以帮助克服癌症对PARP抑制剂的耐药性

弗朗西斯克里克研究所的研究人员发现，阻断一种特定的蛋白质可以增加肿瘤对PARP抑制剂治疗的敏感性。他们的研究成果发表在科学研究表明，联合治疗可能会改善遗传性乳腺癌患者的治疗方法。

一些癌症，包括某些乳腺癌、卵巢癌和前列腺肿瘤，是由BRCA1或BRCA2基因缺陷引起的，而BRCA1或BRCA2基因对DNA修复很重要。由于PARP抑制剂的发现，这些癌症的治疗已经大大改善，这些药物利用了癌症的这一弱点，因为它们阻断了备份修复机制。这意味着癌症细胞无法修复阻止肿瘤生长的DNA断裂。

然而，在许多情况下，癌症最终会对这种治疗产生耐药性，肿瘤开始猛烈地再生。在这种耐药性形成之前找到有效杀死癌细胞的新方法，或使它们对治疗重新敏感，对于提高患者的生存机会至关重要。

在他们的研究中，研究小组使用了人类细胞来筛选影响它们对PARP抑制剂药物敏感性的蛋白质。他们在实验室中发现，阻断一种蛋白质DNPH1，会使brca缺陷的癌细胞对PARP抑制剂的治疗变得敏感，导致细胞死亡。

重要的是，当这种蛋白质也被阻断时，对PARP抑制剂产生耐药性的细胞就会被杀死。而且，由于这种组合不会影响健康细胞，这一发现表明DNPH1是未来药物开发的一个有希望的靶点。

克里克大学DNA重组与修复实验室的主要作者兼小组负责人Stephen West说:“PARP抑制剂是治疗某些癌症的重大突破，延长了许多人的生命。然而，患者必须在余生中服用这些药物，这让大多数肿瘤有时间突变并最终产生耐药性。

“我们希望通过找到一种加强PARP抑制剂的方法来改善对这些患者的治疗，使它们完全杀死癌症。还有更多的工作要做，在实验室里，然后在临床试验我们发现了一种非常有前景的潜在治疗组合。”

在进一步的实验中，研究人员描述了DNPH1蛋白的作用。它就像一个“清道夫”，从用于构建DNA的核苷酸池中清除有缺陷的核苷酸。如果没有这个过程，这些核苷酸“垃圾”就会被合并到DNA链中。错误核苷酸的掺入是使细胞更容易受到PARP抑制剂影响的关键决定因素。

克里克大学DNA重组与修复实验室的第一作者和博士后Kasper Fugger说:“通过研究DNPH1的功能并找到与它相互作用的分子，我们很好地了解了蛋白质在细胞中的工作方式。这些知识将帮助我们更有效地杀死癌症细胞通过开发一种抑制药物，这种药物足够特异性，可以安全地用于人体。”

研究人员目前正在与制药公司合作开发一种DNPH1蛋白抑制剂，如果在临床试验中被证明是安全有效的，可以与PARP抑制剂一起用于癌症治疗。

DNA修复的主题癌症是今年2月举行的虚拟会议“克里克医学”(Medicine at the Crick)的焦点。这次活动是一系列展示科技进步的活动之一生物医学科学并将实验室的科学家和临床医生聚集在一起，考虑对患者治疗的潜在影响。