更接近人类,小鼠模型更准确地再现了脂肪肝
人类非酒精脂肪肝(NAFLD)是一种病症,显著增加的风险炎症、纤维化和肝癌并最终需要肝移植。
“非酒精性脂肪肝很难研究主要是因为我们没有良好的动物模型,“通讯作者karl Bissig博士说,他是贝勒在开发这个项目,现在是杜克大学。
这种疾病具有两种遗传和营养成分,已难以理解人类研究和小鼠模型直到现在没有准确地反映典型特征的人类肝脏疾病。
老鼠的一部分,人类的一部分
“我们的目标是有一个小鼠模型允许我们学习障碍和测试潜在的治疗方法,”co-first作者贝雅特丽齐Bissig-Choisat博士说,杜克大学助理教授。“我们实验室应用的万专长发展中嵌合小鼠模型,结合人类和小鼠细胞,我们开发了小鼠与人类和小鼠部分肝。”
美联储团队高脂肪饮食为12周嵌合小鼠,然后他们在显微镜下观察肝脏,还研究了它们的代谢功能和基因表达,比较他们与正常小鼠和人类的非酒精性脂肪肝。
“我们惊讶于我们观察显微镜下的显著差异,“Bissig说。“在同一肝,人类肝细胞充满了脂肪,一个典型的人类疾病的特征,而小鼠肝细胞仍然是正常的。”
接下来,研究人员分析了新陈代谢的产物,特别是脂肪的新陈代谢,人类肝细胞的小鼠模型和确定签名临床非酒精性脂肪肝。
“例如,当老鼠接受人类肝细胞喂食高脂肪的饮食,他们开始展示胆固醇代谢的特点,看起来更像一个病人显示比其他先前的动物模型显示,“co-first作者米歇尔Alves-Bezerra博士说,教练的分子生理学和生物物理学贝勒。“我们犯了同样的观察后关于基因调控高脂肪饮食。所有分析指着胆固醇代谢的改变在这个模型的方式密切复制我们看到人类。”
研究人员还调查了是否人类肝细胞的基因表达谱在嵌合模型支持显微镜和代谢研究。
”相比,我们发现正常小鼠肝细胞在我们的模型中,高脂肪的人类肝细胞有更高水平的基因转录酶参与胆固醇的合成,”作者尼尔•麦肯纳博士说:副教授的分子和细胞生物学和成员丹邓肯L综合癌症中心的贝勒。“我们想知道是否这也是人类非酒精性脂肪肝肝脏。”
团队使用网络平台称为信号通路的项目创建一个非酒精性脂肪肝consensome,调查之前出版临床研究确定记录的表达式是一贯不同非酒精性脂肪肝肝脏和健康的。
“使用非酒精性脂肪肝consensome我们发现,事实上,相比正常肝脏、非酒精性脂肪肝肝脏一贯高水平的胆固醇合成酶转录,”麦肯纳说。“这是额外的临床准确性的确认我们的非酒精性脂肪肝模型。”
在一起,显微镜,代谢和基因转录的证据支持紧密嵌合模型复制临床非酒精性脂肪肝。与这个模型,研究人员有机会提前的了解和治疗这个严重的条件没有有效的疗法。
不是人类
这项工作的另一个重要贡献是,它清楚地表明,人类和小鼠细胞可以在他们的反应完全不同的因素,如饮食,我们必须小心当解释鼠标人类条件的研究,”Bissig说。
“这里有一个模型在人体肝脏细胞的反应就像人类。我们建议这模型可用于更好地理解非酒精性脂肪肝和识别有效的疗法。”
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