调查仪确定Sting基因甲基化允许黑色素瘤避免免疫系统

功能失调的免疫系统显着促进了癌症的发展。已经批准了用于激活免疫系统以靶向癌细胞的治疗策略已被批准治疗不同类型的癌症，包括黑素瘤。然而，一些患者对这些新颖和非常有前途的免疫治疗没有表现出有益的临床反应。在发表的新文章中国家科学院的诉讼程序美国莫菲特癌症中心的研究人员展示了黑色素瘤细胞中STING基因表达的一个重要缺陷是如何帮助它们逃避免疫细胞的检测和破坏的。

人们已经发现了几种不同的机制癌细胞为了避免免疫细胞检测和破坏，包括缺陷的T细胞功能，关键蛋白表达的损失肿瘤细胞免疫细胞和肿瘤细胞的信号通路都有缺陷。干扰素信号通路是肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的一个重要信号通路。干扰素途径增加了允许肿瘤细胞被免疫细胞识别和杀死的分子的表达。干扰素信号通路的关键分子之一是STING，它被cGAS蛋白激活。

Moffitt研究人员之前证明了刺痛活性通常抑制并在黑色素瘤的子集中改变，这可以防止这些肿瘤细胞的能力由免疫系统。研究团队希望进一步了解黑色素瘤中陈诗信号传导的变化的重要性，并确定刺痛的表达如何被抑制。它们专注于称为表观遗传学修饰的过程，在此期间将甲基化基团加入到基因的DNA调节区域中，导致基因关闭。

研究人员进行了一系列的实验室实验，发现在某些黑色素瘤细胞系中，STING基因的DNA调控区域被甲基化组高度修饰，导致STING基因表达缺失。重要的是，他们在早期和晚期黑色素瘤的患者临床样本中证实了这些发现，并显示了类似的甲基化事件和上游STING调控因子cGAS的表达缺失。

接下来，研究人员证明，可以重新激活刺痛和/或CGA的表达与克服甲基化的去甲基化药物或遗传方法。这些干预措施成功地打开了刺痛功能活动，导致通过刺激激动剂药物引发的干扰素水平增加黑色素瘤细胞现在被免疫识别细胞并成为破坏目标。

这些发现首次证明了克服STING基因甲基化的策略可以恢复黑色素瘤中的干扰素信号和免疫细胞活性，并在与STING激动剂药物联合时改善基于细胞的免疫治疗。

“这些研究表明，黑色素瘤中完整的刺痛途径进行最佳T细胞免疫治疗成功的关键重要性，以及如何克服显着的刺痛缺陷黑素瘤基因高甲基化的病例联合治疗James J. Mulé博士说，他是莫菲特转化科学中心的高级作者和副主任。“除非对患者的黑色素瘤进行完整和缺陷STING的预先筛选，否则到目前为止，STING激动剂的临床试验都一致失败了一点也不令人惊讶。”

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