治疗耐药结直肠癌的新基因药物靶点

新的研究表明，针对结直肠癌中特定的癌症生存基因可能为晚期疾病带来新的治疗选择。

来自威康桑格研究所的研究人员与意大利的Candiolo癌症研究所和荷兰癌症研究所合作，使用了最先进的患者衍生药物瀑样模型收集关于这种被称为Werner解旋酶(WRN)的基因依赖性的信息，这种依赖性在对癌症产生耐药性的癌症中存在标准治疗．

这项新研究发表于4月9日癌症的发现的研究表明，开发针对WRN的新药物可能会为那些患有WRN的人带来新的治疗选择癌症不再对其他治疗有反应。该研究还为哪些肿瘤表现出WRN依赖性提供了新的见解。这些结果可能会让临床医生更好地识别那些可能从潜在靶向药物中受益的人。

这些结果是基于桑格研究所的癌症依赖地图的结果，这是一项重要的倡议，旨在提供精确癌症治疗的详细规则手册，以帮助更多的患者接受有效的治疗。

大肠癌，也被称为肠癌，是英国第四大常见癌症，英国每年约有4.23万人被诊断出患有这种疾病。

DNA错配修复(MMR)是细胞识别和修复DNA复制过程中自然发生的错误的过程。当这一过程受损时，就会导致微卫星不稳定(DNA由于碱基插入或删除而不稳定，导致DNA复制不正确)，这在某些类型的癌症中很常见。在结直肠癌中，10%到15%的病例显示微卫星不稳定。

靶向治疗、化疗和免疫治疗被用于治疗MMR/微卫星不稳定的这些类型的结直肠癌。然而，结直肠癌可能对这些治疗产生耐药性，导致某些患者得不到有效的治疗。

桑格科学家此前的研究发现，WRN可能是微卫星不稳定癌细胞的治疗靶点。这项新研究使用了最大的结肠直肠癌错配DNA修复受损的细胞(共60个独特的模型)，以证实通过CRISPR技术抑制WRN可以减少癌细胞生长。值得注意的是，该研究首次表明，对现有治疗方法(包括化疗、靶向治疗或免疫治疗)有耐药性的癌细胞，仍需要WRN才能存活。因此，它是未来药物开发的一个重要目标，特别是在一些最致命疾病的患者中。需要进一步的研究来开发以wrn为靶点的药物，并观察这些疗法是否可以替代现有治疗或与现有治疗同时有效。

研究人员还发现，与错配修复有关的特定基因的改变与WRN依赖有关。更多地了解这一途径中涉及的基因可以帮助识别生物标志物，从而确定哪些癌症对阻断WRN最敏感。

“通过国际合作和获得最大的错配修复缺陷结直肠癌模型集合，我们在之前的研究的基础上，表明WRN依赖性在对现有治疗方法耐药的癌症中发挥着关键作用。开发这些独特的患者衍生模型也使我们能够更多地了解与WRN依赖性有关的基因改变，这是充分揭示这种遗传脆弱性的基础，并在未来创造有效药物的关键，”该研究的第一作者、威康桑格研究所博士后加布里埃勒·皮科博士说。

“如果没有这些独特的患者类器官模型的开发，我们就不可能取得这样的结果。这些模型让我们能够研究对目标疗法、化疗和免疫疗法产生耐药性的癌症的这种遗传弱点。”对治疗有耐药性的癌症是具有挑战性的，如果我们要继续帮助晚期疾病患者，有一个模型来研究这些癌症的新疗法是至关重要的，”Alberto Bardelli教授说，他是Candiolo癌症研究所FPO IRCCS实验室分子肿瘤学的合著者和主任，同时也是都灵大学肿瘤系的教授。

“这项研究的另一个有趣结果是，我们发现特定的mmr途径基因失活影响WRN依赖性。这为WRN依赖性的机制提供了深刻的见解，并可能导致区分依赖WRN基因的癌症的新型生物标志物，帮助识别那些最有可能从WRN抑制剂中受益的人，如果它们被开发出来的话，”Emile Voest教授说，他是荷兰癌症研究所和Oncode研究所的合著者、医学肿瘤学家和高级小组组长。

“了解癌症的弱点，以帮助制定精准医疗是癌症依赖地图的目标。这项研究加强了WRN作为结直肠癌药物开发的靶点，它也可能在其他显示微卫星不稳定的癌症中发挥重要作用。如果这些药物能够被开发出来并被证明是成功的，它将为那些对现有治疗方法产生抗药性的癌症患者提供一种新的治疗方法，”威康桑格研究所的共同高级作者和小组组长马修·加内特博士说。

---

---