日本和欧洲的一个研究小组发现了一种新的线粒体疾病

DNA连接酶蛋白在DNA的复制和维护中起着关键的作用，它促进了分离的DNA链之间形成键。人类基因组编码三种不同的DNA连接酶蛋白，但其中只有一种DNA连接酶III (LIG3)在线粒体中表达。因此，LIG3对线粒体健康至关重要，小鼠中同源蛋白的失活会导致严重的线粒体功能障碍和早期胚胎死亡。

在最近发表在同行评议期刊上的一篇文章中大脑由藤田健康大学医院(Fujita Health University Hospital)的谷口池田里子(Mariko Taniguchi-Ikeda)博士领导的一个由欧洲和日本科学家组成的团队描述了一组7名患有新型线粒体疾病的患者，这种疾病是由编码LIG3蛋白的基因(被称为LIG3基因)的双等位基因变异引起的。他们的报告描述了患者的症状，并对突变的影响进行了机械探索。

对Taniguchi-Ikeda医生来说，调查始于她想帮助一位年轻病人的愿望。她解释说:“我想对受影响的病人做出独特的临床和基因诊断，因为他的哥哥已经去世，幸存的男孩被转到我的门诊病房做详细的基因检测。”通过对幸存患者的DNA进行全外显子组测序，Taniguchi-Ikeda博士发现，他从父亲那里遗传了一个p.P609L LIG3变体，从母亲那里遗传了一个p.R811Ter LIG3变体。父母把已故弟弟的衣服擦干了脐带，并通过分析从该来源中提取的DNA，Taniguchi-Ikeda博士证实兄弟携带相同的Lig3变体。

Taniguchi-Ikeda博士发现了一种新的遗传性线粒体疾病，希望通过识别其他致病的LIG3变异患者进行进一步研究。她在日本没有发现其他此类病例，但通过与藤田健康大学的津井真纪子博士和欧洲的研究人员合作，包括博洛尼亚大学的埃琳娜·博诺拉教授和费莱拉大学的罗伯托·德·乔治教授，她了解到两个欧洲家庭也受到这种变异的影响。一个是一个意大利家庭的三个兄弟都继承了p.K537N变体从他们从他们的母亲,父亲和p.G964R变体和另一个是荷兰的家庭,两个女儿继承了从他们的父亲和p.C999Y p.R267Ter变体变体从他们的母亲。

这些患者经历了复杂的综合征，包括严重的肠道蠕动障碍和神经系统异常，这是最常见的临床症状。神经异常包括脑白质、癫痫、偏头痛、中风样发作和神经源性膀胱。肠道的显著变化是肌神经元计数减少，纤维化和弹性蛋白水平升高。肌肉病理检查显示细胞色素C氧化酶染色强度降低。

为了更好地描述患者的LIG3突变是如何导致这种表型的，研究人员在体外和斑马鱼上进行了实验。对患者来源的成纤维细胞的体外实验表明，突变导致LIG3蛋白水平降低和连接酶活性降低。随之而来的线粒体DNA维护的缺陷将在很大程度上解释病人的表现。用斑马鱼做的实验表明，中断lig3基因会导致大脑改变和肠道运输受损，这与在患者身上观察到的情况类似。

该研究提出了一种新的疾病，这是由于在维持线粒体DNA维持中发挥着关键作用的基因产生的新疾病。在描述这些调查结果的重要性时，Taniguchi-Ikeda博士的结论是，“我们的研究可以促进诊断线粒体疾病患者的努力。我们的发现也将有利于未来调查线粒体DNA修复系统。”

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