关键脑分子可能在许多脑疾病中起作用

关键脑分子可能在许多脑疾病中起作用
是的,mirna29缺失的小鼠在重要酶DNMT3A(亮蓝色)上显示出明显的增加。资料来源:UNC医学院Deshmukh实验室

由北卡罗来纳大学医学院科学家领导的一个研究小组发现,一种被称为microRNA-29的分子是哺乳动物大脑成熟的强大控制者。在小鼠中删除microRNA-29会导致与自闭症、癫痫和其他神经发育疾病非常相似的问题。

研究结果发表在细胞的报道,阐明了正常成熟过程中的一个重要过程并指出,破坏这一过程可能导致多种人脑疾病。

“我们认为microRNA-29的异常活动可能是一个共同的主题甚至是个体的普通行为差异,”资深作者Mohanish Deshmukh博士说,他是北卡罗来纳大学细胞生物学和生理学系的教授,也是北卡罗来纳大学神经科学中心的成员。“我们的研究表明,提高miR-29的水平,甚至通过直接传递miR-29,可能会导致治疗自闭症等神经发育障碍的策略。”

miR-29与脑成熟

microrna是细胞内具有调节功能的短链核糖核酸。每一种microRNA (miR)都可以直接与其他特定基因的RNA转录本结合,阻止其被翻译成蛋白质。因此,mirna可以有效地作为基因活性的抑制剂,典型的microRNA通过这种方式调控多个基因,从而使遗传信息不过表达。只有在过去20年里,人们才对这些重要的监管机构进行了深入研究。因此,关于它们在健康和疾病中的作用仍有许多有待发现的地方。

Deshmukh和他的同事开始寻找与出生后大脑成熟有关的microrna,人类的这个阶段大约包括生命的前20年。当科学家们在成年老鼠的大脑中寻找比年轻老鼠大脑中更活跃的microrna时,一组microrna脱颖而出。成年小鼠大脑中miR-29家族的水平比年轻小鼠高50到70倍。

研究人员检查了其中miR-29家族的基因只在大脑中被删除。他们观察到,尽管小鼠出生时正常,但它们很快就出现了一系列问题,包括重复行为、多动以及其他自闭症和其他神经发育障碍小鼠模型中常见的异常。许多人出现了严重的癫痫发作。

为了弄清楚是什么导致了这些异常,研究人员检查了小鼠大脑中的基因活性,并将其与含有miR-29的小鼠大脑中的活性进行比较。正如预期的那样,当miR-29不再抑制许多基因的活性时,它们的活性要活跃得多。但科学家们意外地发现了大量与脑细胞相关的基因,这些基因在miR-29缺失时不那么活跃。

一个神秘的methylator

在哈佛大学神经科学教授、合著者迈克尔·格林伯格博士的关键帮助下,研究人员最终找到了这种神秘的基因活性减少的解释。

miR-29通常阻断的目标基因之一是一种编码DNMT3A酶的基因。这种酶将一种叫做ch甲基化的特殊化学修饰作用于DNA上,从而使附近的基因沉默。在老鼠的大脑中,DNMT3A基因的活性通常在出生时上升,几周后急剧下降。科学家们发现,阻止DNMT3A的miR-29通常是导致这种急剧下降的原因。

因此,在缺乏miR-29的小鼠大脑中,DNMT3A没有被抑制,ch -甲基化过程继续异常进行,而许多应该变得活跃的脑细胞基因却继续被抑制。这些基因中的一些,以及DNMT3A本身的基因,已经被发现在患有自闭症、癫痫和精神分裂症等神经发育障碍的个体中缺失或发生突变。

为了确认DNMT3A的作用,科学家们创造了一个独特的小鼠模型,该模型阻止miR-29抑制DNMT3A,但不影响miR-29的其他靶点。他们发现,释放DNMT3A本身会导致许多相同的问题,如癫痫和早死,就像在没有miR-29的小鼠中所看到的那样。

这些发现突出并阐明了在大脑发育后期形成的一个关键过程:关闭DNMT3A以释放许多细胞在成年人的大脑中更活跃。

Deshmukh说:“这些结果首次确认了miR-29是CH甲基化的重要调节因子,并揭示了为什么将CH甲基化限制在一个关键时期对正常的大脑成熟是重要的。”

德斯穆克和他的同事正在跟进通过详细研究缺乏miR-29不同的脑细胞可能会产生这样的障碍,和更广泛的研究miR-29活动监管的童年来调整大脑功能,从而使人类的特征使他们独特的个体。


进一步探索

哺乳动物发育过程中DNMT3A和DNMT3B新生DNA甲基化的不同位点鉴定

更多信息:Vijay Swahari等人,MicroRNA-29通过调节CH甲基化是大脑成熟的重要调节因子,细胞的报道(2021)。DOI: 10.1016 / j.celrep.2021.108946
期刊信息: 细胞的报道

引用关键脑分子可能在许多脑疾病中发挥作用(2021年4月7日)发表于2021年4月8日//www.pyrotek-europe.com/news/2021-04-key-brain-molecule-role-disorders.html
本文件受版权保护。除以私人学习或研究为目的的公平交易外,未经书面许可不得转载任何部分。内容仅供参考之用。
51股票

反馈给编辑

用户评论