新的地图将数千种基因变异与疾病基因联系起来

全基因组关联研究(GWAS)已经确认了数千种与多种疾病相关的遗传变异。但这些研究往往无法确定一个基因变异是如何导致某种特定特征或疾病的。

“挑战一直是，许多这些变种都很难解释，”斯坦福大学的一名董事学院博士·埃格雷茨·杰西·埃格里茨表示，“斯坦福大学助理教授”。当它们处于没有用于蛋白质的基因组的区域时，遗传变异甚至更难地解释，例如在称为增强剂的区域中。这些非编码元素调节通常远离增强剂的基因的活性，并且它们在不同的细胞类型中不同。

为了解决这个问题，仇指令，而在广泛的同时和广泛的合作者开发出来模型预测增强剂在特定细胞类型中调节的基因。现在，A共同努力，于今日刊登于自然由Engreitz和Broad的创始董事Eric Lander(正在休假)领导，利用该模型创建了连接增强者和他们的地图目标基因在131种细胞类型和组织中。使用这些地图，该团队将来自GWAS研究的超过5,000个信号联系在跨越72个特征和疾病，包括癌症和心脏病的疾病的近2,250个基因。

“我们现在有能力在许多细胞类型上全面看，这是第一次合理准确地预测这些非编码增强剂和变体的所做，”仇氏度说。

该团队还表明，他们的模型，称为接触活动(ABC)模型，准确地预测了哪些增强子包含炎症性肠病(IBD)的风险变异。该研究提示IBD可能的生物学机制，并为进一步研究其他疾病的调节元件奠定基础。

增强模型

研究人员的ABC模型基于两个相对简单的因素来预测哪个增强子调控哪个基因:增强子和目标基因的启动子接触的频率，以及增强子的活性水平。在他们的研究中，研究小组将他们的模型应用到代表不同细胞类型、组织和细胞系的131个样本中，创建了100多个预测增强子和它们在每个样本中的潜在基因目标的图谱。

科学家很快意识到这些地图可以帮助他们识别涉及某些特征或疾病的遗传变异。他们看到先前在GWAS中识别的IBD的变体通常与预测的增强剂重叠。此外，IBD风险变体发生在与IBD相关的细胞类型中，例如免疫细胞肠道。

接下来，该团队将他们的模型应用于72种疾病和性状，并将5036个GWAS信号与2249个基因联系起来。这些基因577似乎通过增强子的变异在不同细胞类型中发挥作用，在多种性状或疾病中发挥作用。研究结果表明，ABC模型可以帮助研究人员识别增强子内可能与疾病相关的变异，并在研究疾病机制时选择关注哪些细胞类型。

“我们的模型对我们缩小选择范围非常有用，”约瑟夫·纳赛尔(Joseph Nasser)说。他曾是Broad的工作人员，现在是加州理工学院(California Institute of Technology)的研究生，是这项研究的五个第一作者之一。“如果我们感兴趣的一种变异与预计调控基因的增强子重叠，但这种增强子只在少数细胞类型中起作用，这将极大地帮助我们弄清楚这种变异是如何调节疾病风险的。”

调查IBD.

为了将模型置于测试中，研究人员研究了一种特异性增强剂，该模型预测的模型与称为PPIF的基因连接。该基因对细胞蛋白D编码，该蛋白质参与细胞能量产生的线粒体活性的蛋白质。该团队在其预测的增强器中找到了一个IBD相关的变体，表明增强器在IBD中可能很重要。通过在实验室的一种免疫细胞中调节这种增强剂，该团队发现增强剂调节细胞的线粒体功能。结果有效地将团队的预测与细胞中的实际活动相关联。

这项研究在研究炎症性肠病方面向前迈进了一步。炎症性肠病影响着美国约300万成年人。从更广泛的意义上说，它还有助于研究人员专注于庞大的人类基因组中可能对某一特定事物很重要的部分疾病或特质。“这应该真正加快了解变体功能的过程，因为我们现在可以在我们应该学习的确切细胞类型和基因组合中回家，”仇格伊格雷茨说。“这项研究将来自广泛的人们汇集在一起​​，拥有不同的专业知识。这是与许多人的真正令人惊叹的合作。”

另外四位联合作者是广泛的，Charles Fulco的Bergman，现在在Philline Guckelberger的Brirtol Myers Squibb，现在在柏林自由大学，现在在斯坦福斯坦福大学。

科学家们利用从一个人身上收集的数据生成了100多个增强基因图谱。他们希望继续完善他们的模型，并从数百个不同的人中生成更多这样的地图细胞类型纳赛尔说。“这项研究更多的是打开这个问题的书，而不是关上它。”

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