二甲双胍可抑制非糖尿病慢性肾病的疾病进展

日本熊本大学(Kumamoto University)的研究人员发现，抗糖尿病药物二甲双胍通过改善肾功能下降、肾小球损伤、炎症和纤维化等病理条件，显著延长了小鼠在模拟非糖尿病慢性肾病(ND-CKD)病理模型中的生存时间。二甲双胍的作用机制不同于目前仅治疗症状的治疗方法，如降压药物氯沙坦，因此研究人员认为，这些药物的低剂量联合使用将会非常有益。

慢性肾病(慢性肾脏疾病)是一个通称肾脏损害这是由于持续下降肾由蛋白尿、肾脏炎症或纤维化引起的功能。随着慢性肾病的进展，患者被迫进行透析，而糖尿病是其最大的危险因素之一。CKD也可与生活方式相关的疾病发生，如高血压、运动不足、吸烟、高尿酸血症和肾脏相关基因突变。这种类型的CKD被归类为非糖尿病性慢性肾病(ND-CKD)，治疗选择有限。

Alport综合征是一种遗传的肾脏疾病，落在ND-CKD伞下。在Alport综合征中，4型胶原蛋白的异常，负责肾脏中尿液过滤的膜的成分导致肾小球过滤，导致肾功能的慢性损失。这是一种严重的疾病，最终进展到终末期肾功能衰竭，需要透析或肾移植。与糖尿病肾脏疾病和ND-CKD一样，目前通过维持肾功能来治疗Alport综合征。使用肾功能血压- 贩毒药物，但患者最终过渡到终级肾功能衰竭。因此，需要一种新的治疗剂，其具有足够长时间给予患者的有效和安全性。

二甲双胍被用于治疗2型糖尿病，因为它可以提高胰岛素敏感性。它是一种便宜、安全的药物，糖尿病患者已经使用多年。有趣的是，由于其作用机制，二甲双胍也被认为对许多包括炎症和纤维化在内的疾病具有保护作用，并被认为可以改善糖尿病肾病的肾脏病理。然而，二甲双胍是否对非糖尿病引起的ND-CKD也有保护作用尚不清楚。

研究人员选择了一种用于其ND-CKD实验的Alport综合征小鼠模型，并努力识别基于致病机制的新型治疗靶标。他们专注于传统上用于CKD患者，二甲双胍的药物和洛沙坦它通过降低血压和抑制由肾小球滤过增加引起的蛋白尿起作用。

二甲双胍或氯沙坦对ND-CKD模型小鼠的蛋白尿和血清肌酐均有显著抑制作用，而血清肌酐是CKD的指标。炎症和纤维化也会减少肾脏功能,显著提高。此外，二甲双胍被发现具有类似氯沙坦的肾保护作用。

详细基因表达分析的结果发现，ND-CKD小鼠模型的肾脏病理是由与肾小球上皮细胞段（负责肾脏过滤的细胞）的基因的异常表达和参与细胞内代谢的基因引起的。有趣的是，氯沙坦引起的改善仅限于参与泛细胞异常的基因。另一方面，二甲双胍改善了与泛细胞异常相关的基因的表达和与细胞内代谢相关的基因。换句话说，二甲双胍显然具有不同的动作目标（也改善了洛萨沙坦的代谢异常的靶向。

最后，他们发现低剂量二甲双胍和氯沙坦可以显著延长模型小鼠的生存时间。研究人员还发现，在使用单用二甲双胍无效剂量的研究中，二甲双胍和氯沙坦的联合使用显著延长了小鼠的生存时间。简单地说，本研究表明，两种治疗药物适当结合可以有效治疗ND-CKD (Alport综合征)小鼠模型。

本研究提出了二甲双胍，经过验证和廉价的糖尿病药物的可能性可能延迟ND-CKD中肾脏病理的进展，包括Alport综合征。二甲双胍目前可用于临床实践中糖尿病患者，但不含非糖尿病患者。

“这项研究似乎表明，二甲双胍对糖尿病和非糖尿病肾病具有治疗效果，”Hirofumi Kai教授领导了研究项目。“然而，由于乳酸中毒作为副作用的发展，二甲双胍对患有严重肾功能障碍（EGFR <30）的患者进行禁止，并且应谨慎给予轻度至中度肾功能障碍的患者。

本研究发现，适当的二甲双胍和氯沙坦联合使用可显著改善ND-CKD小鼠模型的肾脏病理，延长生存期。这说明老药便宜二甲双胍能成为一种新的便宜吗药品用于慢性肾脏病患者疾病。

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