一个新的小鼠模型给出了关于后续疾病的惊人发现

在挪威，通过新生儿筛查计划对所有新生儿进行25种罕见遗传疾病的检测，其中最常见的是苯丙酮尿症(缩写为PKU)，即继发疾病。

在挪威，每年有3-7个孩子出生在北大，这个诊断对他们今后的生活有很大的影响。有北大的人一定很追随严格控制饮食一生中，他们必须避免几乎所有含有蛋白质的食物。

“未能从出生时就实施这种饮食可能会导致不可逆转的身体问题和脑损伤卑尔根大学生物医学系的奥罗拉·马丁内斯教授解释道。

突变小鼠出现更高的氧化应激

苯丙氨酸羟化酶(PAH)分解氨基酸苯丙氨酸(Phe)。PKU患者多环芳烃发生突变，导致PAH异常折叠、功能失调。这导致血液和大脑中苯丙氨酸(Phe)有毒水平的积累，确诊后立即开始无苯丙氨酸饮食。

奥罗拉·马丁内斯领导的研究小组在这方面有着丰富的经验遗传疾病与错误折叠突变有关，尤其是PKU。

为了更好地了解这种疾病，他们制作了一个模型老鼠具有PAH最常见的人类突变之一(PAH - r261q)。

在几项试验中，对突变小鼠和它们的野生型同胞进行了比较，在许多试验中，两组小鼠的结果非常相似。

马丁内斯说:“我们发现的第一个差异是变异雄性小鼠的体重增加，再加上代谢产物的差异(由Bevital测量)，结果表明这些小鼠的脂质代谢发生了改变。”

在新陈代谢笼子中，所有老鼠都被给予相同的标准食物，研究表明，静止状态下野生型老鼠主要使用碳水化合物，而突变的Pah-R261Q小鼠使用更多的脂肪和蛋白质作为代谢燃料来源。

马丁内斯解释说:“这些差异表明，在突变小鼠中存在更高的氧化应激，这是基于对北大的习惯理解而非预期的。”

能否解释成人PKU患者中发现的一些共病

氧化应激的原因在一段时间内是一个谜，但当研究小组检查Pah-R261Q小鼠的肝脏时，解释出现了。

“已知突变的多环芳烃酶会形成小而容易降解的聚集体。但这里发现的突变多环芳烃出乎意料地大量聚集。分解如此大的聚集物的负担是氧化应激的一个已知原因，”马丁内斯说。

以前，PKU只被认为是PAH突变导致酶失去其催化功能(苯丙氨酸分解)的一种疾病，但研究结果提供了对某些疾病的进一步理解突变通过形成大的聚集体，也会对多环芳烃产生有害的性质。

“这可能是成人PKU患者中发现的一些共病的可能解释。马丁内斯解释说:“在过去，这被归因于高浓度苯醚或严格无苯醚饮食的副作用，但现在有了基于大量多环芳烃聚集物和它们对肝细胞造成的氧化应激的额外解释。”

未来，研究人员将通过分析患者血液中的标记物，看看在小鼠模型中发现的结果是否同样适用于具有相同突变的人类患者氧化应激并在测试特定疗法时使用这些标记物。

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