KRAS和p53突变协同驱动胰腺癌转移

德克萨斯州MD Anderson Cancer Cent大学的研究人员已经发现，突变体KRAS和P53，胰腺癌中最常见的基因，通过CREB1蛋白互动，促进转移和肿瘤生长。在临床前模型中阻断CREB1逆转了这些效果和降低的转移，表明致命癌症的重要新治疗目标。

调查结果今天发表在癌症发现并在虚拟美国癌症研究协会(AACR)的2021年年会上由外科肿瘤和遗传学助理教授Michael Kim医学博士提出。

“为了我们的知识，这是第一次展示这两个主要遗传司机如何共同推动的研究肿瘤生长和转移，”金说。“我们了解到突变KRAS的下游信号直接促进了突变p53的活性。这一发现不仅提供了一个新的治疗靶点，而且揭示了这些突变蛋白下游激活的巨大转录网络。”

KRAS和TP53的突变，这两个基因突变频率最高人类癌症，在大约70％的患者中共同发生胰腺癌。突变体KRA在95％的胰腺癌中发现，导致活化的蛋白质，其异常触发许多下游信号通路。突变体TP53导致蛋白质肿瘤抑制函数的丧失，离开突变蛋白能够促进额外的致癌过程，如转移。

Kim解释说，不幸的是，目前没有任何疗法能够阻止胰腺癌中普遍存在的KRAS或p53突变形式，因此有必要确定这些蛋白下游常见的替代治疗靶点，从而为胰腺癌提供更有效的治疗方案。

要了解如何互动和P53如何互动，Kim的研究人员与Gigi Lozano，Ph.D.，遗传学椅进行合作，开发一种小鼠胰腺癌模型，表达肿瘤细胞的致癌kras和突变体p53，留下肿瘤微环境未改变。

在该模型中，该团队观察到遗传除去P53时的转移性病变多于两倍多，表明突变蛋白一起导致转移性潜力显着增加。通过进一步研究，研究人员发现突变体KRAS激活CREB1，转录因子然后直接与突变体P53相互作用以促进数百个基因的异常表达。

这种激活导致Foxa1的表达增加，这反过来产生了一种新的事件，导致Wnt /β-catenin途径的活性增加，两者促进癌症转移。

在该模型中使用可用的小分子药物至靶CREB1导致FOXA1，β-连环蛋白和相关靶基因的表达降低，以及相应的转移减少。虽然早期，这些发现表明靶向CREB1可能是阻断突变体KRAS和P53在胰腺癌中的转移效果的可行策略。

“这个合作节点的识别表明，应该在CREB1上将重点放在可治疗上剥削以改善患者结果的目标上，”kim说。“随着人类癌症中的KRAS和TP53突变的次数，我们的研究结果的含义可能远远超出胰腺癌。”

前进，研究人员希望能够发现在可能影响癌细胞或周围肿瘤微环境的突变体P53下游工作的其他重要元素。对这种复杂网络的更大了解可能指向额外的治疗目标或组合方法，以更好地治疗胰腺癌症。

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