对镰状细胞病的可靠性治疗

对于全球有镰状细胞病的数百万人，只有几种治疗选择，包括风险的骨髓移植，基因治疗或解决症状子集的其他治疗。今天，研究人员将通过促进胎儿血红蛋白水平，成年人通常不会产生的健康形式来描述患有镰状细胞疾病的根本原因的小分子的发现。药物可以配制成方便的每日片剂。

研究人员今天将在美国化学学会（ACS）的春季会议上展示他们的结果。

“使用我们专有的小分子探针和CRISPR指南RNA文库，我们筛选了一种疾病相关的细胞模型，使我们能够确定治疗目标，”Ivan V.EFREMOV，PH.D.，医药化学高级主任。支点治疗学，谁在提出工作。

当负责指示细胞产生两种的基因时，会发生镰状细胞疾病血红蛋白四种蛋白质包含错误。突变导致血红蛋白采用刚性镰刀状形状，这导致整个体内降低的氧气输送。不规则形状的细胞被困在血管，导致痛苦的发作称为血管闭塞危机。细胞也比正常的红细胞死亡，导致贫血。除了这些症状外，患者还具有高风险的卒中，心脏病，肾功能衰竭和其他危及生命情况。

有趣的是，镰状细胞患者并不与血红蛋白发生故障的生命。在子宫中，人类会使“胎儿”血红蛋白正常携带氧气。然而，出生后三四个月，细胞停止表达胎儿血红蛋白并切换到成人版本。由镰状细胞患者表达的成年血红蛋白有缺陷，但它们仍然仍将干细胞携带骨髓中的潜力，以产生胎儿血红蛋白。

具有所谓的胎儿血红蛋白的遗传持续存在的患者自动点击该资源。“它们具有镰状细胞突变，但额外的突变导致胎儿血红蛋白的持续表达到成年期，”Fulcrum治疗学的首席科学官员克里斯托弗Moxham说。他说，胎儿血红蛋白水平约为25-30％，恢复了足够的红细胞功能，以便这些患者可能变得无症状。

该团队开发了一种叫做FTX-6058的药物，模仿胎儿血红蛋白遗传持续存在的患者中所看到的效果，如人源细胞测定系统和小鼠模型中所示。该药物附着在骨髓内的蛋白质中干细胞注定成为成熟的红细胞并恢复其胎儿血红蛋白的表达。“真正关键的是FTX-6058在所有红细胞中上调胎儿血红蛋白，一种全细胞分布，”Efremov说。“如果有些红色的血细胞没有表达这一点，他们仍然可以镰刀和引起疾病症状。“去年临床前实验表明胎儿血红蛋白水平增加到25-30％左右的健康成年志愿者中的第1阶段安全试验。

“FTX-6058是什么区分的是，我们瞄准镰状细胞病的根本原因，”Moxham说。“在这个空间批准的其他药物，特别是自2019年以来，正在治疗疾病的症状，贫血或血管闭塞危机。”临床前实验与另一个FTX-6058比较胎儿血红蛋白在20世纪90年代批准的羟基脲（羟基脲）显示出新的药物候选者优于目前的治疗，并且根据Moxham的说法提供了转化性疗法的潜力。

该团队目前正在为镰状细胞病的人设计2期临床试验，他们计划在2021年底之前启动。它们也在进行治疗分子的过程中，使用基因组技术和额外的细胞测定系统进一步表征治疗分子填写完全如何运作的详细信息。超过镰状细胞性贫血症，支点还在考虑探讨使用β-Thalassemia的人们使用FTX-6058的临床策略，血红蛋白产生降低的血液障碍。

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