科学家揭示了使癌症患者靶向克拉斯的疗法的突变

A gene called KRAS is one of the most commonly mutated genes in all human cancers, and targeted drugs that inhibit the protein expressed by mutated KRAS have shown promising results in clinical trials, with potential approvals by the U.S. Food and Drug Administration anticipated later this year. Unfortunately, cancer cells often develop additional mutations that make them resistant to such targeted drugs, resulting in disease relapse.

现在由马萨诸塞州普通医院（MGH）领导的研究人员已经确定了这些药物可能发生的第一种阻力机制，并确定了克服它们的策略。调查结果发表在癌症发现。

通常出现的克拉斯的一个变异版本癌细胞被称为KRA（G12C），它产生突变的KRA蛋白，其允许细胞在体内生长和扩散。“现在，随着KRAS（G12C）抑制剂的发展，KRAS-突变癌的治疗景观迅速发展，”联合领导作者Jessica J. Lin，MD，位于胸部癌症中心和Termeer中心的主治医生说MGH有针对性疗法的中心。“KRAS（G12C）抑制剂Adagrasib和Sotorasib最近在先进的KRAS（G12C） - 级别癌症中表现出有希望的疗效和安全性。”

虽然这些可能是许多患者的挽救生疗法，但预期对药物的抵抗力。对肺炎的早期临床试验中的女性是这种情况的情况癌症。在肿瘤大小初始降低之后，她的肿瘤再次开始生长。

林和她的同事们分析除了KRAS（G12C）之外还揭示了各种新的肿瘤突变。有趣的是，许多这些突变最终重新激活了信号通路由克拉斯（称为RAS-MAPK途径）的KRA驱动，这参与了细胞生长和分裂。此外，该团队发现了一种新型KRAS（Y96D）突变，其进一步改变了KRAS（G12C）蛋白的结构，使得它不再被Adagrasib，Sotorasib或其他抑制剂堵塞。然而，实验表明，一种KRA（G12C）抑制剂，其以不同的方式结合到KRA的活性状态，仍然可以克服这种多突变KRA蛋白。

“我们的结果表明了不同KRAS抑制剂的合理设计的作用，以克服患者KRAS（G12C）抑制剂的抗性，”林说。“另外，对RAS-MAPK重新激活的不同突变的收敛性表明，KRAS（G12C）抑制剂的影响较大，可以与其他药物相结合，例如下游RAS-MAPK途径抑制剂。这些是需要进一步探索的所有领域。“

林强调该研究仅代表冰山的尖端。“我们需要扩展我们的发现，更好地了解用KRAS（G12C）抑制剂和其他突变特异性KRAS抑制剂治疗的患者发生的抵抗机制的范围，”她说。“持续了解抗突变体特异性克拉斯抑制剂的抵抗机制将在开发新的治疗方法和改善与KRAS-突变癌患者的护理方面关键。”

---

---