固态癌症的智能细胞疗法准备进入临床试验阶段

对抗癌症的免疫疗法是挽救许多患者生命的进步，但这种方法只对少数类型的恶性肿瘤有效，使得大多数实体肿瘤癌症患者的治疗选择很少。在2021年4月28日发表的两篇相关论文中科学转化医学，UCSF的研究人员已经证明了如何工程患者对固体肿瘤有效的智能免疫细胞，打开门以治疗长期不可触及的免疫检查的各种癌症。

通过将基本的计算能力“编程”到用于攻击的免疫细胞中癌症，研究人员已经克服了许多重大障碍，这些主要障碍将这些策略从诊所中脱颖而出。这篇新论文表明，由此产生的“智能”疗法比以前的方法更精确，灵活，彻底，并且研究人员表示，他们的方法可以在不久的将来准备临床试验。

一篇论文，由Wendell Lim，Ph.D.，校长，董事会，校长细胞和分子药理学教授，MD，博士，博士，博士，Kathleen M.植物杰出教授的神经学手术教授胶质母细胞瘤的系统，影响成人和儿童的最具侵略性的脑癌形式，并且由于肿瘤的复杂性，该医生尚未成功治疗免疫治疗。该团队展示了新的系统，它使用两步过程捕获癌细胞，可以从小鼠的大脑中完全清除人类患者衍生的肿瘤而没有危险的副作用或具有目前与免疫疗法治疗相关的复发风险的高风险实体瘤。

第二,科尔Roybal博士,助理教授微生物学和免疫学,和本·刘,博士,加州大学旧金山分校的麻醉教授领导的一个研究显示该系统的组件可以像互换螺丝刀的头转向目标其他难治性癌症在身体的其他部位。该团队还发现了一套特别重要的“螺丝刀头”，可以成为对抗卵巢癌、肺癌和其他器官癌症的强大工具，这些癌症每年杀死数万人。

此外，这两篇论文都讨论了所谓的“t细胞衰竭”问题，这是一个长期存在的挑战，传统的CAR-T细胞是一种重新编程的入侵者捕猎免疫细胞在从事患有癌症的长时间战斗时，一些最有前途的癌症免疫治疗 - 疲惫不堪。新的智能电池通过整个战斗保持始终如一，通过直接与癌症直接切换到待机模式，通过切换到待机模式。

“这些调查结果解决了对患有这些癌症的患者的免疫治疗方法的所有危急挑战，”冈田说，他还担任UCSF脑肿瘤免疫治疗中心主任。“这项科学已准备好走向临床试验。”

将免疫疗法扩展到致命的脑癌症

Glioblastomas是一个特别悲惨的情况，其中迄今为止患者尚未能够从Car-T细胞中受益。每年，美国超过20,000名成年人都被诊断出患有胶质母细胞瘤或其他类型的恶性脑癌，并具有目前的治疗，预后严峻。

“这就像一个死亡判决，”冈田说，注意到脑肿瘤也是癌症相关死亡率和儿童发病率的主要原因。“孩子们恶性脑肿瘤的结果仍然令人沮丧。”

冈田是脑癌的专家，与正在开发新颖的细胞工程技术的LIM，希望改变这一点。

之前的工作已经确定了一种经常在胶质母细胞瘤细胞上发现的分子，这给了研究人员希望，CAR-T细胞可以瞄准这种分子，从而消灭这种致命的癌症。虽然这一策略有效地杀死了一些胶质母细胞瘤细胞，但并不是所有的胶质母细胞瘤细胞都显示出这种分子。这使得一些癌细胞逃避了CAR-T治疗，最终导致癌症复发。

靶向其他分子具有相反但同样危险的问题。虽然在胶质母细胞瘤细胞上发现了一些分子，但它们也在健康，非脑组织（如肝脏，肾，食道和生殖器官）上发现。将这些分子与Car-T显示出这些分子的靶向细胞可能会损害健康组织并将患者放在危险之中。该捕获-22留在没有理想的分子目标的情况下留下临床医生，这是一种普遍存在的问题，其在大多数实体瘤中占据了CAR-T。

科学家们设计了一种名为synNotch的系统来解决这个问题，这是一种林的实验室多年来一直在完善的可定制的分子检测器。synNotch系统可以让科学家对CAR-T细胞进行编程，以检测癌细胞表面发现的特定分子，确保CAR-T只有在遇到它们被编程为目标的分子时才会攻击。

为了杀死Glioblastomas，团队采取了一部小说，两步的方法。第一步使用Synnotch来为汽车提供仔细判断的能力瘤而第二组synNotch传感器确保了强大而全面的肿瘤杀伤反应。一旦CAR-T细胞确认它们在肿瘤中，第二组传感器被激活，允许CAR-T检测并杀死基于多个脑肿瘤分子的胶质母细胞瘤细胞。这两个步骤的过程导致更彻底的肿瘤杀伤，并防止肿瘤细胞积累简单的突变，使它们能够躲避car - t。

本文描述的实验表明，该策略是有效的。在具有人患者衍生的胶质细胞瘤的小鼠中，Synnotch Car-TS擦掉肿瘤，肿瘤未被正常的T细胞或传统汽车-TS清除，没有危险的副作用。

“我们一直在说一段时间，我们应该认为这些细胞像计算机智能足够的计算机，以集成多个数据点并进行复杂的选择，”普罗斯在UCSF中指导了Cell Design Institute。“现在我们看到这一点在成人和孩子们对一个非常致命癌症的真实模型中工作。”

SynNotch是一个灵活、强大的系统，用于构建更智能的免疫疗法

第二纸进一步通过鉴定Synnotch系统的额外分子靶标，进一步证明了这种方法的功效。研究人员搜索了在肿瘤细胞中发现的分子的公共癌症数据库，这些分子可用于对现在的难治性疾病的Car-T疗法。他们发现一种称为AlPPL2的分子，这对于多种形式的癌症，包括石棉驱动的间皮瘤以及卵巢，胰腺和睾丸恶性肿瘤。重要的是，分子很少在健康组织中发现。

在设计用于检测ALPPL2的synNotch电路的测试中，CAR-T细胞能够识别并杀死间皮瘤和卵巢癌症细胞精确度。“我们可以构建识别ALPPL2的细胞，然后将其他传感器上调对抗更多通用肿瘤抗原，”罗伊比尔也是细胞设计研究所的创始成员。“这是一种完全可行的临床级抗原，我们可以用来建立用于人们的细胞疗法。”

两项研究的引人注目的发现是整个癌症杀伤过程中的杂志停车在整个癌症过程中保持稳定的活动水平，消除了T细胞疲惫的挑战，阻碍了传统的汽车疗法。研究人员认为出现疲惫是因为传统的汽车-TS旨在持续表达杀戮开关，这意味着它们总是在并最终耗尽他们的资源，导致“细胞没有做任何事情，”Roybal说。

“非常令人惊讶的是我们的Synnotch系统并非如此，”他说。研究人员发现，在它们识别癌症，保存能量之前，Synnotch Car-T细胞仍然处于待机模式。“这些论文表明，这些杂志T-有多种原因细胞可能比目前的最先进的汽车技术更好。“

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