干细胞研究发现分子“开关”将前体转化为肾脏细胞
肾脏的发育是在干细胞和祖细胞的自我更新以维持和扩大它们的数量和这些细胞分化成更专门的细胞类型之间的一种平衡行为。在杂志上的一项新研究中eLife来自南加州大学凯克医学院干细胞生物学和再生医学系Andy McMahon实验室的前研究生Alex Quiyu Guo和一组科学家证明了一种叫做β-catenin的分子在保持这种平衡中的重要性。
β-连环蛋白是复杂信号级联(Wnt通路)末端的关键驱动因子。Wnt信号在包括肾脏在内的多个器官的胚胎发育中起着至关重要的作用。通过与其他Wnt通路分子合作，β-连环蛋白控制细胞内成百上千个基因的活性。
这项新研究建立在McMahon实验室之前的发现基础上，该发现发现Wnt/β-连环蛋白可以启动祖细胞执行一个长时间和高度协调的程序，在大脑中形成结构肾脏称为肾元。健康的人体肾脏含有一百万个肾元，这些肾元能平衡体液，清除可溶性废物。肾元太少会导致肾脏疾病。
麦克马洪实验室前博士后托马斯·卡罗尔(Thomas Carroll)在UT西南医学中心实验室之前的研究表明，Wnt/β-catenin信号在确保肾元适当数量方面起着相反的作用:促进祖细胞维持和自我更新，刺激祖细胞分化。
“听起来Wnt/β-连环蛋白在做两件事——维持和分化——这似乎是相反的操作，”郭说。“因此，假设不同水平的Wnt/β-catenin可以决定肾元祖细胞的不同命运:当Wnt/β-catenin水平低时，它起维持作用;当它高时，它就会引导差异化。”
2015年，纽约罗戈辛研究所(Rogosin Institute)的科学家莱夫·奥克斯伯勒(Leif Oxburgh)更有可能验证这一假设eLife研究人员开发了一种培养大量肾元的系统祖细胞，或npc，在培养皿中。
基于这个改变游戏规则的新系统，郭和他的合作者培养了npc，添加了不同水平的激活β-连环蛋白的化学物质，并在培养皿中观察了他们的假设。
他们观察到，高水平的β-catenin触发了部分Wnt通路的“开关”，该通路依赖于另一个转录因子家族TCF/LEF。TCF/LEF转录因子有两种类型:一种是抑制与分化相关的基因，另一种是激活这些基因。在对高水平β-连环蛋白的反应中，TCF/LEF的“激活”分子与“抑制”分子互换了位置，有效地控制了细胞。这种“开关”触发npc分化成更特殊类型的肾细胞。
当他们观察低水平的β-catenin时，他们看到npc自我更新和维持种群，正如预期的那样。然而，他们惊讶地发现β-连环蛋白与任何与自我更新和维持相关的已知基因都没有参与。
“β-连环蛋白是有作用的，”郭说。“那是肯定的。但它是如何做到这一点的，目前还有些神秘。”
在发表了这些结果之后eLife他在南加州大学获得博士学位，并在加州大学洛杉矶分校开始博士后培训。海伦娜·布加科夫(Helena Bugacov)是麦克马洪实验室的在读博士生，也是eLife研究的合著者之一，她现在带头继续这个项目——由于Wnt在全身的广泛作用，这个项目的意义远远超出了肾脏领域。
“了解Wnt如何调节自我更新和分化这两种截然不同的细胞结果是非常重要的肾脏发展，对于了解其他器官和成体茎的发育也很重要细胞因为Wnt信号在几乎所有的发育系统中都扮演着重要的角色，”Bugacov说。“癌症研究人员也非常关注这个过程，因为这个过程在癌症中可能会出错。许多疗法都试图针对这一过程。”
她补充说:“我们对事物了解得越多，我们就能更好地为开发人类肾脏类器官培养的工作提供信息，这可以更容易地用于理解人类健康、再生和发育方面的问题。”
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