研究人员解释了正在开发的用于癌症治疗的USP7抑制剂的毒性

了解控制细胞分裂的成分是理解生命如何工作以及这一微妙过程中的变化如何导致疾病(如癌症)的基础。英国科学家R.蒂莫西·亨特(R. Timothy Hunt)、保罗·m·纳斯(Paul M. Nurse)和美国科学家利兰·h·哈特韦尔(Leland H. Hartwell)正是因为发现了“细胞周期的关键调控因素”，以及它们对癌症等过程的影响，才获得了2001年诺贝尔生理学或医学奖。

西班牙国家癌症研究中心(CNIO)基因组不稳定性小组的负责人Óscar Fernández-Capetillo领导了一项研究，并于本周在《柳叶刀》杂志上发表在EMBO杂志发现了一个新的细胞周期控制元件，USP7蛋白。它的作用是阻止细胞分裂，直到复制的过程遗传物质，它还监视这个复制过程，以确保复制过程正确进行。“USP7就像细胞的‘船长’一样，保持驱动细胞分裂的引擎低速运转，”Fernández-Capetillo解释道。

除了它们对理解细胞周期的重要性，这些结果可能对肿瘤学有深远的影响，因为在过去的三年里制药公司世界各地都在开发USP7抑制剂来治疗这种疾病。

研究人员说:“我们的研究表明，USP7抑制剂触发了控制细胞周期的机制的不受控制的和过早的活动，这导致遗传物质在试图复制的过程中分裂。”

“了解这些药物是如何起作用的，将有助于更好地识别哪些患者可能会从这些药物的使用中受益，以及与其他应该探索或避免的药物联合使用的可能性。”

细胞周期过度激活导致的细胞死亡

在细胞分裂过程中，细胞所面临的最微妙和重要的过程之一是将遗传物质复制并随后分配给子细胞。如果这种情况以一种不正常的方式发生，细胞就会积累突变，使它们变得不稳定，甚至致癌。

2016年，Fernández-Capetillo的团队在《华尔街日报》上发表了一篇论文《自然结构与分子生物学》在研究中，他们证明了USP7与构成复制体一部分的分子群(一组参与DNA复制的蛋白质)在基因组中DNA被复制的地方消除特定的标记或称为泛素的信号，从而促进了复制过程。当时，研究人员已经怀疑，除了调节DNA复制，USP7抑制剂也可以影响细胞周期。

USP7抑制剂as的药物开发抗癌药物主要基于它们激活肿瘤抑制蛋白P53的能力，P53是一种有效的细胞自杀诱导剂。然而，在上述2016年的论文中，Fernández-Capetillo的研究小组已经表明，这些抑制剂对基因组复制的影响不仅仅与P53有关:“我们的数据表明，USP7对于有或没有P53的细胞中的基因组复制是必不可少的，”他们说。

所以，如果不是通过P53，这些抑制剂是如何导致肿瘤的细胞去死吗?本周发表的论文表明，这些药物对调节细胞分裂的细胞周期机制有直接影响。具体来说，研究人员发现，用这些抑制剂治疗会触发CDK1蛋白过早和广泛激活，这是细胞周期的关键驱动因素，导致不受控制细胞分裂DNA损伤，最终导致细胞死亡。

潜在的联合疗法

USP7抑制剂通过解除对CDK1的调控而起作用，这一事实为可能的治疗组合打开了大门，从而增加这些药物在癌症患者中的疗效。根据这篇文章的研究人员，在临床试验中有几种抗癌疗法在同一水平起作用，即有利于CDK1的过早激活，如ATR或WEE1抑制剂。“USP7抑制剂与其他也能促进CDK1活性的抑制剂结合的效果可能具有协同作用，并增加这些化合物在癌症患者中的抗癌作用，”Fernández-Capetillo解释道。“此外，我们还预计，降低CDK1活性的药物将降低USP7抑制剂的疗效。”

这项新研究的发现对这些USP7抑制化合物的使用也有其他重要意义，因为他们证实了2016年的观察结果，即无论肿瘤是否表达P53，这些药物都可以有效。最初的想法是，USP7抑制剂通过刺激P53发挥作用，这限制了它们在肿瘤中表达这种蛋白的患者中的潜在应用，这种情况出现的比例略低于50%。因此，这些药物的作用机制与p53无关，这一发现为更多的患者提供了潜在的应用前景。目前，Fernández-Capetillo的团队正致力于发现抗肿瘤治疗的耐药性新机制，包括USP7抑制剂，以提高其临床疗效。

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