阿尔茨海默病罕见突变的异常机制被发现

芝加哥大学的研究人员在一项新研究中发现了一种新的机制，可以解释为什么一种罕见的突变与家族性阿尔茨海默病有关。这篇论文发表在4月2日的《科学》杂志上实验医学杂志，特征是位于以前不被认为是致病的遗传区域的突变，颠覆了关于哪些类型的突变可能与阿尔茨海默病有关的假设。

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，目前影响着600多万美国人，其特征是a β的积累肽变成了大脑神经元之间的斑块。当较大的前体蛋白APP通过不同的细胞区室时，APP被切割成较小的片段，就会产生这些a β肽。

大多数突变之前被认为与阿尔茨海默症有关的基因要么位于最终编码a β肽片段的APP基因区域内，要么就在其附近。然而，虽然研究小组研究的突变位于APP基因中，但与之前发现的特征突变的区域相距甚远。这种名为S198P的突变最初是在两名阿尔茨海默氏症患者身上发现的，由于其与已知疾病相关突变的距离而引起了人们的关注。

“这种突变并不在为Aβ片段编码的APP区域，它非常有趣，因为它远离所有其他突变的正常位置，”资深作者Sangram Sisodia博士说，他是芝加哥大学神经科学的Thomas Reynolds高级家族教授，“因此，不清楚这种突变如何导致疾病的病理。”

由Sisodia实验室专业研究人员Xulun Zhang博士领导的研究人员，通过研究培养细胞和小鼠，研究了S198P如何影响a β肽的产生。他们发现S198P突变的存在导致培养细胞和小鼠的Aβ肽水平升高。为了进一步理解S198P导致Aβ水平升高的原因，作者研究了APP-to-Aβ生产管道的不同步骤。

通过培养细胞，作者发现S198P使APP折叠更快，使得成熟APP比不含S198P突变的APP更快地产生Aβ肽。Sisodia说:“快速折叠增强了APP通过制造Aβ的细胞隔室的出口，允许更快地产生Aβ肽。”携带S198P的小鼠也有更多由Aβ积累引起的斑块，这加强了突变确实有助于疾病的可能性。

然而，像许多其他突变一样，S198P的存在并不能保证阿尔茨海默氏症会发展。“这种变体只是部分渗透，”西索迪亚说，这意味着并不是每个患有S198P的人都会发展成阿尔茨海默氏症。与乳腺癌基因BRCA1/2的突变相似，S198P只影响患者患阿尔茨海默氏症的概率。

西索迪亚说:“遗传学家会认为这不是一种致病性突变，因为你可以在未受影响的人身上找到这种突变，但这是一种复杂的疾病，研究这些罕见的变异可以揭示新的生物学。”

事实上，S198P的位置与先前描述的突变如此之远，这强调了关于阿尔茨海默病还有很多有待了解的地方。“过去20年里被描述的很多突变都被忽视了，因为它们看起来不像遵循正常的规则。我们需要关注这些罕见的变异，因为它们开辟了新的研究领域，可以完全破译这种疾病，”西索迪亚说。

尽管治疗阿尔茨海默氏症的有效方法仍在开发中，但西索迪亚认为，他的小组的发现证明了对a β肽的重新关注。“失败临床试验导致一些人认为a β可能与这种疾病无关，但这些结果清楚地支持a β在癌症中的作用疾病发病机理。我希望这能让人们重新认识到Aβ在阿尔茨海默病中的重要性。”

S198P机制的确定使得Sisodia计划回到其他被忽视的突变，并对它们进行研究。“根据其他人的说法，还有其他所有这些罕见的变异似乎是良性的，但我们从临床研究它们也推动了阿尔茨海默病的病理和临床表型，”西索迪亚说。“我们想出了S198P，太棒了!现在让我们转向所有其他变体!”

---

---