2021年5月19日

新方法识别与自闭症相关的基因并预测患者的智商

根据一些估计，数百个基因可能与自闭症谱系障碍(ASD)有关，但很难确定哪些突变是真正与疾病有关的，哪些是偶然的。新研究发表在期刊上科学转化医学由贝勒医学院的研究人员领导的一项研究表明，一种新的计算方法可以有效地识别最有可能与这种疾病相关的基因，并仅使用与该综合征相关的基因之外的罕见突变来预测ASD患者智力残疾的严重程度。

知道哪个基因研究人员可以通过研究它们来更好地了解这种情况是如何发生的，并利用它们来提高对综合征风险的预测，并更有效地向父母提供潜在的结果和治疗方法。

“自闭症谱系障碍是一种非常复杂的疾病，根据目前的知识，许多病例没有明确的基因解释，”第一作者Amanda Koire博士说，她是Olivier Lichtarge博士实验室的研究生。她目前是哈佛医学院布里格姆妇女医院的精神病学研究住院医师。

研究人员解释说，大多数ASD病例不是由一种基因引起的。卡伦主席、分子和人类遗传学、生物化学和遗传学教授利希塔格说:“与该综合征相关的最常见突变基因只占大约2%。分子生物学贝勒大学的药理学和化学生物学。“目前的观点是，这种综合征是由大量的基因突变引起的，每个突变都有轻微的影响。”

挑战在于确定哪些基因突变确实与这种疾病有关，但由于导致ASD发展的变异个体很罕见，因此通过逐个患者的方法来识别它们可能不会成功。即使目前的研究比较了受影响的个体和未受影响的父母和兄弟姐妹的整个群体，也发现基因只能解释一小部分病例。

贝勒大学的研究小组决定采用完全不同的视角。首先，他们在分析中加入了大量的进化数据。这些数据提供了一个广泛而开放的，但很少被完全访问的记录，记录了突变在蛋白质进化中的作用，并进一步介绍了人类变异对蛋白质进化的影响蛋白质功能．有了这一点，研究人员可以专注于最有可能有害的突变。另外两个步骤进一步缩小了研究的分辨率。关注个体突变，每个个体都是独一无二的，以及这些突变是如何在每个分子途径中叠加的。

探讨新生错义突变在ASD中的作用

研究人员研究了一组被称为错义变异的突变。虽然一些突变会严重破坏蛋白质的结构，使其失去活性，但错义突变要常见得多，但比功能丧失突变更难评估，因为它们只会稍微调整蛋白质的功能或严重损害蛋白质。

贝勒大学分子和人类遗传学助理教授、合著者Panagiotis Katsonis博士说:“一些功能丧失的突变与ASD的严重程度有关，通过运动技能和智商的下降来衡量，但由于难以解释它们的影响，错误意义的突变与同样的ASD患者特征没有大规模的联系。”“然而，患有ASD的人更有可能携带从头错义突变，而不是从头功能丧失突变，我们实验室以前开发的工具可以帮助解释大多数编码变异。”新生或新突变是指那些首次出现在家庭成员身上的突变，它们不是遗传自父母中的任何一方。”

研究人员接受了一项挑战，即在一组ASD患者及其兄弟姐妹的所有新生错义突变中，识别出那些能够区分患者和未受影响的兄弟姐妹的突变。

多层方法

研究小组采用了多层策略来确定一组最有可能导致ASD的基因和突变。

他们首先通过检查Simons Simplex集合中2392个ASD家族成员的所有蛋白质编码基因序列，确定了一组从头突变。然后，他们利用进化作用(EA)方程评估了每个错义突变对相应蛋白质的适应性或功能的影响，这是Lichtarge实验室以前开发的计算工具。EA方程提供了一个分数，从0到100，它反映了突变对蛋白质适应性的影响。得分越高，突变蛋白的适合度越低。

结果表明，在患者组中影响1269个基因的1418个从头错义突变中，大多数基因只突变了一次。

Koire说:“知道ASD是一种多基因疾病，呈现在一个谱系上，我们推断，当在队列水平上检查时，导致ASD的突变可能分散在代谢途径的基因中，而不是聚集在单个基因上。”“如果一个途径的任何单一成分受到罕见突变的影响，它可能会产生ASD的临床表现，根据特定的突变和基因，结果略有不同。”

在没有对哪些基因或途径驱动ASD做出任何先验假设的情况下，研究人员将队列作为一个整体，并询问，在哪些途径中有更多的新生错意突变，EA得分高于预期?

研究小组发现，分组从头错义突变的EA得分显著较高，涉及23个途径的398个基因。例如，他们发现轴突发生(axonogenesis)是大脑神经元中新轴突发育的途径，在其他途径中脱颖而出，因为它显然有许多错意突变，这些错意突变共同表明了对高EA分数的显著偏向，这表明有影响的突变。突触传递和其他神经发育途径也在受EA得分高的突变影响的人群中。

Lichtarge说:“由于将这些突变对生物学潜在功能影响的不同互补观点叠加在一起，我们可以确定一组明显与ASD相关的基因。”“这些基因落在不一定令人惊讶的路径上，但令人放心的是，它们与神经功能有关。其中一些基因以前与ASD有关，但其他基因以前没有与该综合征有关。”

Koire说:“我们也非常兴奋地看到与ASD相关的基因突变的EA分数与患者的智商之间的关系。”“对于我们发现的与自闭症谱系障碍有关的新基因，EA得分较高的突变与患者智商低7分有关，这表明它们具有真正的生物学效应。”

“这为许多方面打开了大门，”共同作者Young Won Kim说，他是贝勒大学整合分子和生物医学科学研究生项目的研究生，在Lichtarge实验室工作。“这表明我们可以研究自闭症谱系障碍的新基因，并且有一条前进的道路来建议有这些孩子的父母突变对他们孩子的潜在结果，以及如何在早期发展干预中最好地参与外部支持，这在结果上也有巨大的差异。”