细胞重编程有助于脊髓损伤的恢复

星形胶质细胞通常支持我们的神经元，现在科学家们正致力于将星形细胞重新编程为神经元，帮助脊髓损伤后重新连接大脑和身体。

“我们正处于优化阶段。我们知道这种重新编程是可行的，我们可以做到，”格鲁吉亚医学院神经科学和再生医学系的分子神经科学家李鹤东博士说。

他说:“目前整个领域的现状是:我们如何使这种方法可行?”“我们如何使其达到最佳状态，以便将其转化为临床，使脊髓损伤后的功能恢复，脑损伤阿尔茨海默症，以及各种神经退行性疾病。”“我们有很多事情要做。”

李是一项为期两年，42.3万美元的R21探索/发展研究基金(RNS119732A)的首席研究员，该基金由美国国立卫生研究院提供，使他的团队能够使用他设计的结构，通过制造新的神经元来帮助修复受伤的脊髓。

该结构利用了常见的腺相关病毒靶向细胞的能力，在这种情况下，向星形胶质细胞传递一个基因，将增加NeuroD1的存在量。NeuroD1是一种神经元特异性的转录因子，可以帮助启动与茎直接相关的基因细胞在我们的发育过程中成为神经元。该基因包的部分成分还将使NeuroD1对microRNA-124反应更灵敏。microRNA-124擅长调低基因，一旦星形胶质细胞成为神经元，它在神经元的形成、分化和成熟过程中发挥着关键作用。

李在2020年8月获得了180万美元的NIH拨款(1RO1NS117918-01)，帮助他的团队设计了名为ND1-124T的结构。

这种配对似乎是合乎逻辑的，因为李和他的团队已经证明了NeuroD1可以将受伤后出现的大量反应性星形胶质细胞一一转化为大脑和脊髓中的新神经元。

他的新结构应该确保兴奋性神经元和抑制性神经元之间保持更自然、更健康的平衡。兴奋性神经元促进神经元放电，这样我们就能做像走路和思考这样的事情;抑制性神经元抑制过度放电，这会导致癫痫等问题。

李是2020年12月发表在《细胞与发育生物学前沿》上的一篇论文的通讯作者，该论文报道了神经d1在脊髓损伤后将星形胶质细胞转化为神经元，这些转化的神经元可能成熟并成为脊髓连接的一部分——甚至在损伤很久之后。然而，这一过程主要产生于兴奋性神经元。

Li有证据表明，抑制性神经元缺乏的部分原因是，虽然需要高水平的NeuroD1来实现预期的重新编程，但之后的水平仍然很高。正常情况下，在发育之后，神经d1水平很低，这些持续的高水平会对新神经元产生什么影响是另一个未知的问题。

“我们希望一切恢复正常，”李说，这包括在新神经元产生后降低NeuroD1的水平。“我们认为这是一个聪明的策略。R21赠款基本上是为了验证这个想法，”李说。如果他是对的，他们就有了，不是唯一的方法，而是可行的方法来重新装配受伤的脊髓。

这笔新拨款将用于分析他的结构在受伤脊髓中的效率，包括产生的神经元的组成，以及新神经元是否能改善功能。长期目标是为患者提供治疗。

他和神经科学家、神经科学系2光子显微镜核心主任谢尔盖·基洛夫(Sergei Kirov)博士在两周内从三维角度观察了NeuroD1将星形胶质细胞转化为大脑中的神经元的过程，并看到反应性细胞在第二周结束时改变了形状，变成了更小的细胞体，具有长突起或突触，可以与其他神经元连接。他们正在研究一种方法来观察这种转变在细长的圆柱形——大约是人类小手指的周长——脊髓内的变化。

当其他科学家专注于通过脊髓损伤部位再生受损的轴突时，李和他的同事们正在研究更多的解决办法，比如在道路上突然出现环形路，以帮助保持交通畅通。轴突是一种细长的神经纤维，可以将电活动从神经元中传导出去。

李说，就像那些与我们的车辆速度相同的环形交叉口一样，这种替代方法可能会减缓神经元的通信速度，但应该会重建那些失去的连接。

大脑和脊髓中的非神经元细胞，通常被称为神经胶质细胞，其数量已经超过神经元约10比1。在受伤后，星形胶质细胞的数量增加，并变得更加活跃，但它们所支持的神经元往往更容易受到伤害和死亡的影响，不能自发地再生。

李说，星形胶质细胞的增殖和面对损伤时的上升姿态可能是神经元的自然保护作用的功能，随着免疫细胞的进入，炎症增加，神经胶质细胞对产生的多种因素做出反应。星形胶质细胞甚至会改变形状，在损伤部位周围沉积一种胶质样的细胞外基质，可能是为了像止血带一样帮助抑制损伤，可以止血，但最终，胶水成为基础，星形胶质细胞本身成为疤痕的一部分，这可能会进一步阻碍通过损伤部位的交流。

这样做的目的很可能是“防止伤害扩散”。这是自然反应。”他说，伤害越严重，反应就越明显，这通常是过度的。李说，星形胶质细胞在发生反应时也会失去生理功能，目前还不清楚它们恢复正常有多容易。

这是他建构的另一种方式。在这种情况下，需要新的神经元很明显，但减少这个过程中大量过度活跃的星形胶质细胞可能是一个额外的好处。

“在受伤后的急性期，你希望星形胶质细胞是这样的，”李说。但他们往往做得过头了。

“神经胶质细胞只是想防止损伤变大。我认为神经胶质细胞不知道如何修复。为了恢复这个区域的功能，我们需要更多的神经元，”他说。星形胶质细胞似乎是一个合乎逻辑的来源，因为它们已经在正确的位置和丰富。

他说:“每个细胞都有相同的基因组，所有的序列都在那里，你只需要打开正确的程序。”他补充说，虽然转变并不总是容易的，甚至是可行的，但理论上只要有正确的因素组合，你就可以对任何细胞进行重新编程。

星形胶质细胞在中枢神经系统中的通常作用包括支持突触，或神经元的延伸——每个神经元可以有数千个突触——这些突触基本上是相互连接的神经元释放一种叫做神经递质的化学信使，刺激下一个神经元采取行动。

没有治愈的方法，甚至没有好的治疗方法脊髓损伤李说，即使在今天，中国也不例外。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)在1990年批准了大剂量激素治疗甲基强的松类固醇(Methylpredinsone steroids)，这种药物被认为可以减少炎症，并被证明在脊髓损伤后8小时内使用，可以改善运动和感觉功能。它还具有一系列潜在的持久副作用，包括攻击性、视力模糊、头晕、心跳或脉搏不规则，甚至情绪变化和呼吸困难。“我们需要更好的治疗，”李说。

在宾夕法尼亚州立大学生物学教授、Verne M. Willaman生命科学讲座教授龚辰博士的实验室工作时，李彦宏开始了他的想法。Chen的团队已经证明，在阿尔茨海默氏症、中风和大脑的模型中，星形胶质细胞可以产生神经元受伤．李是去年从宾夕法尼亚州立大学来到MCG的。

---

---