5月24日，2021年

肽sirna载体的化学变化增强了未来抗癌药物的基因沉默

MUSC Hollings癌症中心的研究人员正在探索使用肽载体递送小RNA药物作为一种新的癌症治疗方法。该团队的最新研究成果于3月19日在线发表在《科学》杂志上分子Therapy-Nucleic酸杂志为开发临床相关的肽载体RNAi的药物治疗策略为人口腔癌进行基础。

根据美国癌症协会，估计的发展风险口腔癌在美国，男性和女性的死亡率分别为1 / 60和1 / 140。癌症治疗面临多种挑战，包括脱靶副作用和低疗效。基于rna的治疗有很大的潜力来克服这些特定的治疗挑战。

Andrew Jakymiw博士，同时也是MUSC口腔健康科学系的副教授，专注于以RNA干扰(RNAi)为基础的口腔癌治疗的研究。RNAi是一种特异性靶向或标记信使RNA (mRNA)降解的基因沉默方法。信使rna包含制造蛋白质所需的遗传密码。小干扰RNA (siRNA)是RNA片段，它可以结合到mRNA上的特定区域，阻止蛋白质的生成。科学家们正在研究如何利用它来锁定和抑制致病基因。几十年的研究表明，某些蛋白质在癌症和驱动中过度表达癌细胞的生长。RNAi药物治疗策略的目标是“关闭”促进癌症发展的蛋白质。

jakymiw说，尽管原则是生物声音，但SiRNA交付有许多技术挑战。“例如，从递送平台中，从递送平台的急性肾脏排泄，RNASE，低细胞内摄取，内体夹紧和SiRNA货物的低释放是我们必须考虑的所有挑战，即我们在修饰肽siRNA载体时，”他说。

为了利用siRNA的基因沉默能力，科学家必须将siRNA导入适当的细胞。siRNA必须附着在一个更大的分子上，以在运送到所需位置的过程中保护它。多肽载体是递送siRNA的一种有吸引力的工具，因为它们价格低廉且易于修饰。

在早期的研究中，Jakymiw实验室发现，他们设计的最初的肽载体，称为599，可以将siRNA货物运送到癌细胞中，并关闭一种靶向癌症基因，该基因抑制了小鼠癌症模型中的肿瘤生长。

“我们最初设计了599肽，这样它可以帮助siRNA货物穿透细胞，更容易地逃逸核内体。然而，通过观察599肽中氨基酸的三维排列，特别是它们的立体化学，我们能够做出额外的改变，有益地影响肽载体的能力，”Jakymiw说。

Charles Holjencin，dual d.m.d./ph.d。jakymiw实验室中的学生使用共聚焦荧光显微镜，观察到称为RD3AD的修饰的599载荷肽载体中的一种，以透明的图案围绕癌细胞排列，使得他与原始的599肽载体没有看到。

Jakymiw说:“Charles通过共焦工作的敏锐观察使我们能够确定一个重要的细胞内传递机制。”

经过修饰的RD3AD肽载体通过粘附并可能沿着细胞表面突起(即丝状伪足)移动来递送siRNA药物。通过丝状伪足进入细胞是小生物复合物进入细胞的一种非常有效的方式;一些病毒和细菌也使用这种侵入方法。因为装载sirna的RD3AD肽载体能够进入癌症细胞更有效的是，研究小组发现了基因沉默的改善。Jakymiw解释说，这意味着这种肽载体具有更大的潜力来提供癌症治疗。