2021年5月24日

确定化疗药物的工作原理可以提供个性化的癌症治疗

化疗药物地西他滨是治疗血癌患者常用的药物，但其反应率较低。研究人员现在已经确定了其中的原因，为那些患有这类癌症的人打开了更个性化的癌症治疗的大门，甚至可能是更远的领域。

研究人员已经确定了基因和分子机制在制备化疗药物的细胞内 - 用于治疗患者的化学疗法药物骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)对某些患者有效，但对其他患者无效。这些发现将有助于临床医生制定更多针对患者的治疗策略。

研究结果发表在《科学》杂志上美国国家科学院院刊3月30日。

化疗药物地西他滨(decitabine)，又名达根(Dacogen)，是通过修改我们的DNA，进而打开阻止癌症的基因来发挥作用的癌症细胞从生长和复制。然而，Defitabine的回应率有点低（仅仅占30-35％的患者的改进），这对某些患者来说留下了一些令人谜，而是为某些患者提供良好的态度。为了了解为什么会发生这种情况，来自Kaist的研究人员研究了参与调节药物影响的分子介质。

Defitabine旨在激活内源性逆转录病毒（ERV）的生产，这反过来均导致免疫应答。ervs很久以前就是病毒，只要将自己的休眠副本插入人类基因组。Defitabine本质上，“重新激活”这些病毒元素，并产生双链RNA（DSRNA），即免疫系统视图作为异物。

然而，在KAIST系中的“化学和生物分子工程系教授”yoosikkim相应的作者Yoosik Kim表示，该过程中涉及这些方法的机制，特别是如何在细胞内进行监管。

“所以为了解释为什么地西他滨对一些患者有效而对其他患者无效，我们研究了这些分子机制是什么，”Kim补充说。

为此，研究人员使用了基于图像的RNA干扰(RNAi)筛选技术。这是一项相对较新的技术，基因组中的特定序列被敲除或“下调”。大规模筛选可以在培养的细胞中进行，也可以在活的生物体中进行，目的是研究不同基因的功能。韩国科学技术研究院的研究人员与韩国巴斯德研究所合作，分析了识别ERV dsrna的下调基因的作用，这些下调基因可能参与了癸他滨的细胞反应。

根据这些初步筛选结果，他们进行了更详细的下调筛选分析。通过筛选,他们能够确定特定基因序列两个参与一个叫做Staufen1 RNA结合蛋白的生产和生产的链RNA不反过来产生任何蛋白质称为TINCR,扮演一个关键的监管作用的药物。Staufen1直接与dsrna结合，并与TINCR协同稳定它们。

如果患者不能产生足够的Staufen1和TINCR，那么dsRNA病毒模拟物就会在免疫系统发现它们之前迅速降解。而且,至关重要的是癌症治疗，这意味着这些序列表达(激活)较低的患者对地他滨的反应较差。事实上，研究人员证实了低Staufen1和TINCR表达的MDS/AML患者并不能从迪他滨治疗中获益。