应用肿瘤药物治疗血管畸形的临床试验

Beth Drolet是威斯康星大学医学和公共卫生学院皮肤病学系主任，她的一些病人经历的疼痛和毁容的故事激励了她。

她治疗血管异常的病人，这是血液和淋巴管发育异常的结果，有时伴随着骨骼和软组织的过度生长。随着时间的推移，这些异常的患者可能会因多种因素而遭受疼痛和功能丧失，包括血凝块、出血和血管的进行性生长。

尽管在基因的发现在美国，治疗仍主要通过手术和其他侵入性手术进行。这些治疗的缓解通常是暂时的。

Drolet正试图通过推动早期阶段来改变这一状况临床研究为她的病人和其他像他们一样的人提供更持久的帮助。威斯康星大学麦迪逊分校的多地点试验处于第一阶段，正在测试一种凝胶形式的个性化局部药物，作为治疗血管异常的一种方式。

Drolet说:“这项试验确实是精准医疗的缩影。”“在每位患者进入试验之前，我们都会对他们进行评估，以确定哪些基因在他们的畸形中发生了突变。一旦我们有了这些数据，我们就会使用一种针对突变基因改变的特定途径开发的药物。”

这种外用凝胶被称为VT30外用凝胶，允许Drolet和其他试验研究人员通过患者的皮肤将药物直接输送到受影响的组织，这也限制了药物暴露在健康组织中。

Drolet说:“将正确的药物提供给正确的患者，并精确地施用于需要药物的组织，将提高疗效，同时降低意外副作用的风险，这就是精准医疗。”

1/2期研究纳入了患有静脉、淋巴和静脉淋巴畸形的患者，这些畸形是肿瘤样病变，合并了静脉和淋巴血管结构。这项研究正在评估该药物的安全性以及患者对其使用的耐受性。

这些血管畸形中的大多数是由控制血管形成的基因(称为PIK3CA和TEK)的突变所驱动的，导致参与血管发育的通路过度激活。

Drolet说，创造一种治疗血管异常的药物的想法实际上来自于她的梦想。现在，它起飞了。

Drolet解释说:“我们有一个16个机构的网络来发现导致血管异常的基因，一旦我们和其他人发现了这些基因，工业界就对重新利用癌症药物来治疗这种罕见疾病产生了兴趣。”“这是世界上首次在针对血管异常的乳膏中提供靶向基因治疗的试验。这是革命性的。”

早些时候，Drolet与一家制药公司BridgeBio Pharma, Inc.及其附属公司Venthera合作，聘请患者组织和国家专家帮助收集临床试验设计和药物输送设计的信息。该公司专注于为患有罕见血管异常的患者开发新的治疗方案。

“这是一件大事，”Drolet说，他曾担任Venthera的顾问和医疗顾问委员会成员。

萨拉·金学校的老师威斯康辛州沃瓦托萨市的一位市长表示同意。

当Drolet在威斯康星儿童医院担任胎记和血管异常的医学主任时，她认识了Drolet(她还在那里建立了胎记和血管异常中心)。

当医生于2019年加入威斯康辛大学麦迪逊分校时，金跟随她进行了治疗。

King患有Klippel-Trenaunay综合征，该综合征有三个特征:被称为葡萄酒色的红色胎记，异常的软组织和骨骼生长，以及静脉畸形。这是一种罕见的先天性疾病，在美国约有7万人患有此病。

但金并没有立即被诊断出来。事实上，她回忆道:“当我出生时，医生告诉我的父母，我的胎记会在我三四岁的时候消失。”

当时很少有人知道，她从臀部一直延伸到左脚大脚趾的胎记，是一种罕见疾病的标志。44年过去了，胎记并没有消失。

金甚至没有得到她的克里普尔-特伦瑙内综合征的诊断，直到她在第三次怀孕期间经历了血凝块。

除了使她更容易出现血栓，这种综合征还会导致静脉曲张和另一种被称为动静脉畸形的疾病，金说这两种疾病都非常痛苦。为了缓解疼痛，她在腿上绑了一个压缩包，并尝试了许多治疗方法，包括静脉剥脱术，以去除静脉曲张;硬化疗法，用于收缩血管;还有支架放置，帮助血液流动。

去年12月，她了解了临床试验，经过评估后，被邀请参加。这项研究广泛关注与克里普尔-特雷诺综合征相关的突变患者，以及另一种以血管异常为特征的综合征，称为PHACE，在美国影响不到5000人。

在试验中，金的治疗针对的是她胎记的10 × 10厘米区域。她每天涂一次凝胶。作为第一阶段的一部分，金开始使用低剂量的药物，两周后，她回到了诊所。在那里，研究人员使用一种特殊的相机来拍摄和测量她的胎记处理区域的红色和体积的任何变化。她被送回家，继续增加两周的剂量。

King最近完成了第一阶段的试验，并有兴趣继续进行第二阶段的试验，该试验涉及12周的随机、双盲和安慰剂对照治疗，重点是局部药物的安全性和有效性。

虽然这是一项全国性的研究，但威斯康辛大学麦迪逊分校和威斯康辛大学健康中心在招募试验的第一位患者方面效率很高，目前招募的患者最多。这部分是由于Drolet在华盛顿大学进行的另一项研究，该研究接收了来自世界各地16个地点的血管标本。大约有300名患者参加了这项研究，她可以查看这个列表，并确定哪些患者可能具有凝胶所针对的突变。

Drolet说:“这些病人太棒了。”“他们想要帮助科学，帮助人们感觉更好。”

金参加她的第一次临床试验的动机是多方面的。

金说:“当然，这也有潜在的个人利益。“但同时，这是前沿技术，我很高兴能成为世界上第一批尝试这种治疗的人之一。这些医生在他们的领域是顶尖的，有他们照顾我很令人兴奋。”

金补充说，患有罕见疾病可能会让人感到孤立。

她说:“这让我知道，我通过这样的研究与其他来自全国各地的人建立了联系。”“我也是一名教师，作为一名中年女性，我可能会做一些影响孩子和他们家庭的事情，这让我很有成就感。由于我的病情，我所面临的一些事情是可怕和痛苦的，如果我可以为其他人减轻这种痛苦，那感觉真的很好。”

对于Drolet来说，这一经历同样意义深远。

Drolet说:“我没有想象过看到第一个病人使用这种药物会有多么激动。”“五年多来，我一直在和我的一些病人谈论这种治疗的潜力……这是一个梦想成真。”

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