化合物可以防止一种形式的心律失常的风险从普通药物
![(From top left to bottom right) (1)Model the KCNQ1 structure and define the binding site; (2) Generate the binding site spheres to represent the curvatures (and thereby the shape) of the binding site. (3) Dock compounds from the Available Chemicals Directory using Mdock by matching the atomic centers of each compound with the binding site spheres. (4) Evaluate the chemical interactions between each compound and the protein with the docked geometries and rank the compounds. Credit: Xiaoqin Zou 化合物可以防止一种形式的心律失常的风险从普通药物](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2021/compound-may-prevent-r.jpg)
包括抗生素、止呕剂和抗癌药物在内的数十种常用药物都有潜在的副作用,即延长引发收缩的电事件,造成心率不整或称为获得性长QT综合征的心律失常。虽然这些药物在目前的剂量下是安全的,但其中一些药物在高剂量下可能有更大的治疗效果,但受到心律失常风险的限制。
通过计算和实验验证,一个多机构的研究团队已经确定了一种化合物,可以防止心电事件延长,或动作电位,当组合服用时,导致更安全使用和扩展这些药物的治疗效果的重大步骤。该团队发现,该化合物,名为C28,不仅可以防止或逆转对动作电位的负面生理效应,但是当单独使用相同浓度时不会导致正常动作电位的任何变化。通过合理的药物设计发现的结果在线发表于5月14日在线发布美国国家科学院院刊。
研究团队由华盛顿州华盛顿州华盛顿大学的生物医学工程教授,在圣路易斯的工程学教授领导;伊拉科恩,博士,博士,杰出的生理学和生物物理学教授,医学教授,斯托尼布罗鲁克大学文艺复兴院医学院分子生物学研究所;和密苏里州大学的Dalton心血管研究中心和Dalton心血管研究中心和数据科学与信息学院的成员和小勤邹。
有问题的药物以及已经从市场拉出的少数人导致心跳的Qt间隔延长,被称为已获得的QT综合症,使患者倾向于心律失常和猝死。在极少数情况下,LONG QT也可能是由代码中的特定突变引起的离子通道蛋白,传导离子电流以产生动作电位。虽然有几种类型的离子渠道在心脏中,其中一个或多个部位的变化可能会导致心律失常,导致每年约20万至30万例猝死,多于中风、肺癌或乳腺癌。
该团队为这项工作选择了一个特定的目标IKs,因为它是两个目标之一钾离子通道在动作潜力期间激活,IKR(迅速)和IK(慢速)。
“迅速的人在行动潜力中发挥了重要作用,”世界顶部的电生理学家之一Cohen说。“如果你阻止它,长Qt结果,你得到了一个长的动作潜力。IKS非常慢,贡献正常动作潜在持续时间。”
这是典范的这种差异,建议增加的IK可能不会显着影响正常的电活动,但可以缩短长期的动作潜力。
CUI是一个国际被誉良的离子渠道专家,团队希望通过补偿电流的变化和通过增强IK来确定QT间隔的延长是否可以防止QT间隔的延长。它们鉴定了IKS钾离子的电压传感结构域上的网站通道可以通过小分子。
邹是一位国际知名的专家,他专门开发预测蛋白质相互作用的新高效算法,该团队利用IKs通道蛋白的KCNQ1单元的原子结构,计算筛选了25万种小化合物的文库,这些小化合物针对KCNQ1蛋白单元的电压感应域。为此,他们开发了一种名为MDock的软件,用于测试小化合物与硅中特定蛋白质的相互作用,或通过计算。通过识别这些小化合物的几何和化学特征,他们可以找到适合蛋白质的那一种——有点像高科技的3d拼图游戏。虽然听起来很简单,但这个过程相当复杂,因为它涉及到蛋白质和小化合物的电荷相互作用、氢键和其他物理化学相互作用。
“我们了解问题,实现巨大进步的方式是识别弱点和挑战并解决它们,”邹说。“我们知道蛋白质的功能和结构细节,因此我们可以使用算法将每个分子停靠在原子水平上的蛋白质上。”
一个接一个,zou和她的实验室与蛋白质Kcnq1停靠了潜在的化合物,并比较了每一个的结合能量。他们选择了大约50名候选人,非常负面,或紧绷,束缚能。
然后,崔和他的实验室使用Zou的实验室中硅中鉴定的50名候选者中的实验确定了C28。它们通过测量在各种浓度的C28中测量IKS信道的电压依赖性激活的移动来验证对接结果,以确认C28确实增强了IKS信道功能。他们还研究了一系列基因改性的IKS频道,以揭示C28在硅筛选中的基位的结合。
科恩和他的实验室从哺乳动物模型中测试了心室肌细胞的C28化合物,表达与人类相同的IKS频道。他们发现C28可以防止或逆转药物诱导的药物诱导的电信号延长在心脏细胞膜上,并在相同剂量下最小地影响正常动作电位。他们还确定对心房肌肉细胞没有显着影响,对药物潜在使用的重要控制。
科恩说:“我们对此感到非常兴奋。“在许多药物中,药物的浓度是可以接受的,如果剂量过高,它就会变得危险。如果C28可以消除诱导Q-T延长的危险,那么这些药物就可以在更高浓度的情况下使用,在很多情况下,它们可以变得更有疗效。”
虽然该复合需要额外的验证和测试,但研究人员表示,这种化合物或其他人的潜力巨大潜力,可以帮助将二线药物转化为一线药物,并将其他人退回市场。借助华盛顿大学技术管理办公室的援助,他们已经获得了复合品,崔立公司成立了一个创业公司,vivocor,继续在化合物上工作,也可以像潜在的药物候选人一起工作。这项工作得到了领导力和企业家加速计划(LEAP)发明人挑战Grant华盛顿大学在2018年,由技术管理办公室,临床和翻译科学研究所,药物发现中心,中心的中心资助生物技术研究创新,以及跨学科创新与企业家的Skandalaris中心。
“这项工作是通过一种有效的药物设计方法来完成的:识别基于结构函数关系的离子通道中的关键部位,在硅对接中使用离子通道中与关键位点相互作用,验证功能调制的化合物邹说,化合物的离子通道,并展示了心肌细胞的治疗潜力。“我们的三个实验室形成了一个伟大的团队,没有他们中的任何一个,这是不可能的。”
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