化合物可以防止一种形式的心律失常的风险从普通药物
包括抗生素、止呕剂和抗癌药物在内的数十种常用药物都有潜在的副作用，即延长引发收缩的电事件，造成心率不整或称为获得性长QT综合征的心律失常。虽然这些药物在目前的剂量下是安全的，但其中一些药物在高剂量下可能有更大的治疗效果，但受到心律失常风险的限制。
通过计算和实验验证，一个多机构的研究团队已经确定了一种化合物，可以防止心电事件延长，或动作电位，当组合服用时，导致更安全使用和扩展这些药物的治疗效果的重大步骤。该团队发现，该化合物，名为C28，不仅可以防止或逆转对动作电位的负面生理效应，但是当单独使用相同浓度时不会导致正常动作电位的任何变化。通过合理的药物设计发现的结果在线发表于5月14日在线发布美国国家科学院院刊。
研究团队由华盛顿州华盛顿州华盛顿大学的生物医学工程教授，在圣路易斯的工程学教授领导;伊拉科恩，博士，博士，杰出的生理学和生物物理学教授，医学教授，斯托尼布罗鲁克大学文艺复兴院医学院分子生物学研究所;和密苏里州大学的Dalton心血管研究中心和Dalton心血管研究中心和数据科学与信息学院的成员和小勤邹。
有问题的药物以及已经从市场拉出的少数人导致心跳的Qt间隔延长，被称为已获得的QT综合症，使患者倾向于心律失常和猝死。在极少数情况下，LONG QT也可能是由代码中的特定突变引起的离子通道蛋白，传导离子电流以产生动作电位。虽然有几种类型的离子渠道在心脏中，其中一个或多个部位的变化可能会导致心律失常，导致每年约20万至30万例猝死，多于中风、肺癌或乳腺癌。
该团队为这项工作选择了一个特定的目标IKs，因为它是两个目标之一钾离子通道在动作潜力期间激活，IKR（迅速）和IK（慢速）。
“迅速的人在行动潜力中发挥了重要作用，”世界顶部的电生理学家之一Cohen说。“如果你阻止它，长Qt结果，你得到了一个长的动作潜力。IKS非常慢，贡献正常动作潜在持续时间。”
这是典范的这种差异，建议增加的IK可能不会显着影响正常的电活动，但可以缩短长期的动作潜力。
CUI是一个国际被誉良的离子渠道专家，团队希望通过补偿电流的变化和通过增强IK来确定QT间隔的延长是否可以防止QT间隔的延长。它们鉴定了IKS钾离子的电压传感结构域上的网站通道可以通过小分子。
邹是一位国际知名的专家，他专门开发预测蛋白质相互作用的新高效算法，该团队利用IKs通道蛋白的KCNQ1单元的原子结构，计算筛选了25万种小化合物的文库，这些小化合物针对KCNQ1蛋白单元的电压感应域。为此，他们开发了一种名为MDock的软件，用于测试小化合物与硅中特定蛋白质的相互作用，或通过计算。通过识别这些小化合物的几何和化学特征，他们可以找到适合蛋白质的那一种——有点像高科技的3d拼图游戏。虽然听起来很简单，但这个过程相当复杂，因为它涉及到蛋白质和小化合物的电荷相互作用、氢键和其他物理化学相互作用。
“我们了解问题，实现巨大进步的方式是识别弱点和挑战并解决它们，”邹说。“我们知道蛋白质的功能和结构细节，因此我们可以使用算法将每个分子停靠在原子水平上的蛋白质上。”
一个接一个，zou和她的实验室与蛋白质Kcnq1停靠了潜在的化合物，并比较了每一个的结合能量。他们选择了大约50名候选人，非常负面，或紧绷，束缚能。
然后，崔和他的实验室使用Zou的实验室中硅中鉴定的50名候选者中的实验确定了C28。它们通过测量在各种浓度的C28中测量IKS信道的电压依赖性激活的移动来验证对接结果，以确认C28确实增强了IKS信道功能。他们还研究了一系列基因改性的IKS频道，以揭示C28在硅筛选中的基位的结合。
科恩和他的实验室从哺乳动物模型中测试了心室肌细胞的C28化合物，表达与人类相同的IKS频道。他们发现C28可以防止或逆转药物诱导的药物诱导的电信号延长在心脏细胞膜上，并在相同剂量下最小地影响正常动作电位。他们还确定对心房肌肉细胞没有显着影响，对药物潜在使用的重要控制。
科恩说:“我们对此感到非常兴奋。“在许多药物中，药物的浓度是可以接受的，如果剂量过高，它就会变得危险。如果C28可以消除诱导Q-T延长的危险，那么这些药物就可以在更高浓度的情况下使用，在很多情况下，它们可以变得更有疗效。”
虽然该复合需要额外的验证和测试，但研究人员表示，这种化合物或其他人的潜力巨大潜力，可以帮助将二线药物转化为一线药物，并将其他人退回市场。借助华盛顿大学技术管理办公室的援助，他们已经获得了复合品，崔立公司成立了一个创业公司，vivocor，继续在化合物上工作，也可以像潜在的药物候选人一起工作。这项工作得到了领导力和企业家加速计划（LEAP）发明人挑战Grant华盛顿大学在2018年，由技术管理办公室，临床和翻译科学研究所，药物发现中心，中心的中心资助生物技术研究创新，以及跨学科创新与企业家的Skandalaris中心。
“这项工作是通过一种有效的药物设计方法来完成的：识别基于结构函数关系的离子通道中的关键部位，在硅对接中使用离子通道中与关键位点相互作用，验证功能调制的化合物邹说，化合物的离子通道，并展示了心肌细胞的治疗潜力。“我们的三个实验室形成了一个伟大的团队，没有他们中的任何一个，这是不可能的。”
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