基因治疗恢复了罕见免疫缺陷儿童的免疫功能

一项由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)部分支持的研究显示，一种实验性基因疗法可以安全地恢复患有罕见、危及生命的遗传性免疫缺陷疾病的婴儿和儿童的免疫系统。研究人员发现，在50名接受基因治疗的儿童中，有48人在两到三年后仍保持了补充免疫系统功能，并且不需要对他们的疾病进行额外的治疗。这种疾病被称为由于腺苷脱氨酶缺乏症(ADA-SCID)引起的严重联合免疫缺陷。研究结果发表在今天的《科学》杂志上新英格兰医学杂志。

ADA-SCID，估计发生于全世界大约120万至1,000,000名新生儿，是由于ADA基因突变，损害了健康免疫系统功能所需的腺苷脱氨酶的活性。这种损伤使儿童极易受到严重感染。如果不治疗，这种疾病是致命的，通常在生命的头两年。

“这些发现表明实验基因治疗可以作为患有ADA-SCID的婴儿和较大儿童的潜在治疗选择，”Anthony S. Fauci医学博士说，他是美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所(NIAID)的主任。“重要的是，基因治疗是一次性的过程，它给患者提供了发展一个功能完整的免疫系统的希望，并给他们提供了过上完整、健康生活的机会。”

ADA-SCID患者可以用酶替代疗法治疗，但这种疗法不能完全重建免疫功能，必须终身服用，通常每周服用一到两次。造血干细胞的移植，最好是来自基因匹配的兄弟姐妹捐赠者，可以提供一个更持久的解决方案。然而，大多数人缺乏这样的捐献者。此外,干细胞移植承担风险，例如移植物与宿主病和化疗药物的副作用帮助供体干细胞在患者的骨髓中建立自己。

这项新研究评估了一种实验性慢病毒基因疗法，该疗法比之前测试的ADA-SCID基因治疗策略更安全、更有效。这种基因疗法包括将ADA基因的正常拷贝插入患者自身的造血干细胞中。首先，干细胞从患者的骨髓或外周血中采集。接下来，一种无害的病毒被用作“载体”，或载体，在实验室中将正常的ADA基因传递到这些细胞中。然后，这些经过基因矫正的干细胞被注入患者体内，患者接受了低剂量的化疗药物busulfan，以帮助这些细胞在骨髓中建立自我，并开始产生新的免疫细胞。

来自加利福尼亚大学洛杉矶（UCLA）和伦敦伟大的奥蒙德街道医院（Gosh）的研究人员开发的实验基因治疗使用改良的慢病毒来将ADA基因递送给细胞。ADA-SCID的先前基因治疗方法依赖于不同类型的病毒，称为γ逆转录病毒。接受γ逆转录基因治疗的一些人以后发育了白血病，科学家怀疑是由于载体引起激活的载体基因它控制细胞的生长。慢病毒载体的设计是为了避免这种结果，并提高基因传递到细胞的有效性。

结果来自三个独立的阶段1/2临床试验，两人在美国进行，并在英国。由UCLA的主要调查员Donald Kohn，M.D.M.D.的美国试验纳入了30名参与者在UCLA Matter儿童医院和马里兰州Bethesda的Bethesda的NIH临床中心的年龄从4个月到4年。在GOSH和主要调查员CLAIRE展位，M.B.B.S.，PH.D，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，博士学位，从4个月到16年的年龄均注册了20名参与者。大多数参与者在基因治疗后获得并保留了鲁棒免疫功能-96.7％-96.7％后，在美国的研究中，在U.K的三年后，95％。研究 - 并且能够停止酶替代疗法和其他药物。在基因治疗没有恢复持久免疫功能的两位参与者中，一次重启酶替代疗法，后来接受捐赠者的成功干细胞移植，另一个重新开始酶替代疗法。慢病毒基因治疗总体上似乎安全，尽管所有参与者都经历了一些副作用。大多数这些都是温和或中度和可归因于参与者收到的化疗。

研究人员在三个试验中观察到类似的结果，尽管研究之间有一些差异。在美国的试验中采集了骨髓干细胞，在英国的试验中采集了外周血干细胞。在美国的一项试验中，有10名儿童接受了基因矫正干细胞治疗细胞被冻结后又解冻。另外两项试验使用的是新鲜的干细胞制剂。在未来，被称为低温保存的冷冻程序可能会允许干细胞更方便地在远离患者家的制造工厂运输和加工，然后再运回当地医院，减少了患者长途跋涉到专门医疗中心接受基因治疗的需要治疗。伦敦的Zayed儿童罕见疾病研究中心与GOSH合作，正在进行一项低温保存治疗的试验。

有关所描述的试验的更多信息新英格兰医学杂志纸张，在标识符下访问ClinicalTrials.govNCT01852071那NCT02999984和NCT01380990。试验性慢病毒基因治疗该药物已被授权给Orchard Therapeutics，但尚未获得任何监管机构的批准。

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