人体器官芯片使Covid-19药物重新施用

维斯研究所牵头的一项合作跨越了四个研究实验室和数百英里，利用该研究所的器官芯片(Organ Chip)技术确定了抗疟疾药物阿莫地喹是导致COVID-19的病毒SARS-CoV-2感染的有效抑制剂。

器官芯片药物该合作建立的测试生态系统极大地简化了现有药物用于新医疗应用的安全性和有效性评估过程，并为器官芯片的使用提供了概念验证，以快速地将现有药物用于新的医疗应用，包括未来的流行病。这项研究发表在自然生物医学工程。

虽然世界各地的许多研究小组一直在使用培养细胞测试现有药物对COVID-19的疗效，但众所周知，培养皿中培养的细胞的行为与活体细胞不一样人体，许多药物似乎在实验室研究对病人不起作用。Wyss团队检查了8种现有药物，包括羟基氯喹和氯喹，他们和其他人在传统细胞培养试验中发现这些药物对SARS-CoV-2有效。

当在其更复杂的微流体肺气道芯片中进行测试时，它们被感染了伪型SAR-COV-2病毒，他们发现大多数这些药物，包括羟氯喹和氯喹，无效。然而，另一种抗疟药药物，具有高效在预防病毒进入方面具有高度有效的。然后使用传染性SARS-COV-2病毒在培养细胞和Covid-19的小动物模型中验证这些结果。Amodiaquine现在正在非洲多个地点的Covid-19临床试验，其中该药物廉价且广泛可用。

“这支球队组装，枢转到Covid-19的速度，并在临床上产生了临床显着的结果是惊人的，”博士道唐·伊格博尔，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，博士，M.D.，M.D。“我们在2020年2月开始测试这些化合物，在3月份进行了数据，并于4月份发表了一份预印刷品。由于大流行在科学界引起的开放性和合作，我们的铅药现在正在人体中进行测试。这是一个强大的器官芯片加速临床前测试的能力。“

从神秘的疾病到铅化合物在几个月内

在COVID-19大流行的最初几个月，人们对新型SARS-CoV-2病毒知之甚少，全球各地都在努力确定现有药物，以便重新用于治疗患病患者。虽然早期数据上执行实验室培养皿中的细胞似乎表明,抗疟药氯喹和羟氯喹治疗该疾病,后来的研究表明,他们不积极反对SARS-CoV-2动物或病人,并寻求一个有效的口服治疗,既能治疗和预防COVID-19仍在继续。

幸运的是，维斯研究所对这个问题有现成的解决方案。三年前，美国国防高级研究计划局(DARPA)和美国国立卫生研究院(NIH)为Ingber的团队提供了资金，以探索其人体器官芯片微流控培养技术，该技术在体外真实地模拟了人体器官的功能。可用于应对潜在的生物威胁挑战，包括大流行性呼吸道病毒。

该项目进行了两年，该团队利用其肺部气道芯片研究可用于治疗流感病毒感染的药物，取得了稳步进展。然后，在2020年1月，第一作者斯龙龙博士和白海青博士听说了在中国被称为新型病毒性肺炎的病例。

这引起了很多科学家的注意，因为在当今国际旅行广泛的时代，任何一种新病毒都可能成为全球威胁。我们密切关注这些更新，因为我们认为我们的气道芯片模型可以为研究这种病毒提供一个重要的工具。”一旦弄清人们患病的原因是神秘的COVID-19，而不是肺炎，该团队迅速将重点转向新型SARS-CoV-2病毒。

Wyss团队为这些研究开发的人类气道芯片是一个USB记忆棒大小的微流控装置，包含两个由多孔膜分隔的平行通道。人类肺气道细胞生长在一个灌注空气的通道中，而人类血管细胞生长在另一个通道中，这个通道灌注液体培养基以模拟血液流动。在这个装置中生长的细胞自然分化成多种气道特异性细胞类型，其比例与人类气道中的细胞相似，并发展出在活肺中观察到的特征，如纤毛和产生和移动粘液的能力。气道芯片细胞也有更高水平的血管紧张素转换酶-2 (ACE2)受体蛋白，该蛋白在肺生理中起核心作用，并被SARS-CoV-2用于感染细胞。

“我们把重点转移到SARS-CoV-2上的最大挑战是，我们没有实验室设施，没有必要的基础设施来安全研究危险病原体。为了解决这个问题,我们设计了一个SARS-CoV-2 pseudovirus表达SARS-CoV-2峰值蛋白质,这样我们就可以确定药物干扰的蛋白质结合能力的人类肺细胞ACE2受体,”白说,他是一个博士后Wyss研究所和位联席作者。“第二个目标是证明这些类型的研究可以由其他拥有类似技术的器官芯片研究人员进行，但缺乏研究高传染性病毒所需的实验室设施。”

有了能够研究SARS-CoV-2感染的假病毒后，该团队首先在气道芯片的血管通道内灌注了几种已批准的药物，包括阿莫地喹、托瑞米芬、克罗米芬、氯喹、羟氯喹、阿比多尔、维拉帕米和胺碘酮，在以前的研究中，所有这些病毒都表现出对其他相关病毒的活性。然而，与静态培养研究相比，他们能够使用临床相关剂量的药物通过芯片的通道灌注药物，以模拟药物将如何分布到我们的身体组织中。24小时后，他们将SARS-CoV-2假病毒引入气道芯片的空气通道，以模拟空气传播病毒的感染，比如咳嗽或打喷嚏。

其中只有三种药物——阿莫地喹、托雷米芬和克罗米芬——能显著阻止病毒进入而不造成气道芯片中的细胞损伤。最有效的药物阿莫地喹减少了约60%的感染。在哈佛医学院史蒂夫·吉吉博士团队的协助下，该团队还进行了光谱测量，以评估药物如何影响气道细胞。这些研究表明，阿莫地喹比其他抗疟药物产生了独特而广泛的蛋白质变化。

研究人员有一个铅毒品候选人。

全体船员就位

尽管有多种罪的承诺，但该团队仍然需要证明它与真正的传染性SARS-COV-2病毒合作。借助于Darpa的新Covid-19重点授予，Ingber与Matthew Frieman，Ph.D.在马里兰大学医学院和本杰明的Tenoever，Ph.D.在西奈山的伊坎医学院，两者都已经开始了生物安全实验室，以研究传染病病原体。

这次合作创造了一个药物发现生态系统，结合了维斯研究所器官芯片的人类模拟能力和弗里曼和tenOever在病毒和宿主细胞相互作用方面的专业知识。Frieman实验室通过体外细胞高通量检测检测了阿莫地喹及其活性代谢物desethylamodiaquine对SARS-CoV-2的抑制作用，并证实该药物抑制了病毒感染。

与此同时，tenOever实验室在小动物COVID-19模型中对阿莫地喹和羟基氯喹进行了头对头比较，发现阿莫地喹的预防性治疗可使暴露后的病毒载量减少约70%，而羟基氯喹无效。他们还发现，阿莫地喹在90%以上的情况下阻止了病毒从生病的动物传播给健康动物，而且在引入病毒后给药时，它在减少病毒载量方面也很有效。因此，他们的结果表明阿莫地喹可以在治疗和预防两种模式下工作。

“看到气道芯片中的抑制感染是多么令人兴奋的令人兴奋，”Frieman说。“而且，它似乎在暴露于SARS-COV-2之前和之后的工作意味着它可能在各种各样的环境中有效。”

“这次合作让我们可以做一些我们以前没有资源做的事情，包括最近在我们自己的实验室里建立了器官芯片，这样我们现在就可以用它们来研究传染性病毒和它们的宿主之间的相互作用。”虽然我们对迄今为止在COVID-19方面取得的成就感到自豪，但我们也期待着利用器官芯片研究更多的病毒-宿主动力学，希望我们能够预防或应对未来的大流行，”微生物学教授tenOever说。

阿莫地喹研究结果的预印本于2020年4月15日在网上发表，这在科学界引起了轰动。它最终引起了抗疟药物研究领域领先的产品开发伙伴关系“疟疾药物投资公司”的注意。这些结果，加上来自其他几个小组的研究，促成了阿莫地喹在去年秋天与南非金山大学(University of Witwatersrand)和韩国申浦制药(Shin Poong Pharmaceutical)合作的一项临床试验中被纳入。几个月后，被忽视疾病药物计划(DNDi)将阿莫地喹添加到COVID-19抗冠状病毒临床试验中，该临床试验跨越了非洲13个不同国家的19个地点。阿莫地喹是口服的，非常便宜，在非洲广泛使用。如果在这些临床试验中被证明有效，它可以为资源匮乏的国家提供抗击COVID-19的迫切需要的武器，这些国家获得疫苗和昂贵的新疗法的机会有限。

为下一次大流行做准备

虽然阿莫地喹的鉴定对抗击COVID-19是一个重大福音，但该团队已经着眼于未来的大流行。除了SARS-CoV-2外，他们最近发表的论文还详细介绍了他们在发现可以预防或治疗几种流感病毒毒株的药物方面的成功。

“由于我们使用这种药物开发管道的经验验证了Covid-19的Amodiaquine，我们现在申请了我们学到了流感和其他流行性致病病原体的内容，”领先的高级议员肯·卡尔森帮助领先于Wyss Institute领导冠状病毒治疗项目团队的员工科学家。“这个过程给了我们的信心，让器官筹码是预测我们在更复杂的病毒感染模型中所看到的，并帮助利用Wyss学院的创意釜巩固和加强我们的治疗发现引擎。”

除了流感，该团队目前正在探索可以用于对抗新的SARS-CoV-2突变株的药物，以抑制导致许多人住院的危险的“细胞因子风暴”，并缓解COVID-19“长途跋涉者”的症状。

“大流行者真正胶结了智能研究所的生物透露治疗发展计划，并与Frieman和一位实验室联系起来创造了一种药物发现和发展管道，从而大大加速了整个过程，通过临床前发展迅速伴随着Covid-19药物点在人类中可以测试它们。随着器官芯片技术在手中，我们现在处于更强大的位置来面对未来的流行病，“Ingber说，伊瓦特医学院和波士顿儿童医院血管生物学教授以及哈佛约翰A.保尔森工程学院的生物工程教授。

---

---