抑制由一氧化氮激活的蛋白质逆转马凡综合征的主动脉瘤

国家心血管研究中心Biología分子Severo Ochoa (cbm - csicc - uam)的科学家们发现，一氧化氮(NO)通路在小鼠和马凡氏综合征患者的主动脉中过度激活，该通路的活性导致了这种疾病的特征——主动脉瘤。

这项研究的结果发表在今天的自然通讯，揭示了NO在马凡氏综合征主动脉疾病中的重要作用，并确定了新的治疗靶点和NO通路激活的标志物，可用于监测疾病状态和进展。

主动脉瘤(AA)是一种渐进性的主动脉壁扩张和衰弱。AA可能是无害的，但在一些患者中可导致主动脉夹层(破裂)，导致死亡。

马凡氏综合征是一种遗传性疾病，影响结缔组织，结缔组织是连接和固定身体所有器官和组织的纤维结构。马凡氏综合症主要影响骨骼、眼睛、心脏和血管。一种特别常见的疾病表现是胸部主动脉瘤解剖(TAAD)。“主动脉夹层占马凡综合征相关死亡的90%以上，”CNIC研究员Juan Miguel Redondo博士解释说，他与cbm - csicc - uam研究员Miguel Campanero博士共同主持了这项研究。

目前对马凡氏综合征的治疗旨在降低动脉壁上的血压，但不能防止其恶化。马凡氏综合征的主动脉疾病唯一有效的干预措施是手术。

因此，研究人员认识到“迫切需要确定新的靶点，以开发马凡综合征TAAD的药理治疗方法。”

这项研究的第一作者是Andrea de la Fuente-Alonso和Marta Toral，他们揭示了NO在马凡综合征主动脉疾病中的重要作用。Campanero博士解释说:“我们之前在马凡综合征患者的主动脉和该疾病的动物模型中检测到一种具有高一氧化氮生成能力的蛋白质的高表达，因此我们对一氧化氮在相关主动脉疾病中的作用进行了深入研究。”

“我们观察到，用超药理剂量的NO供体治疗健康小鼠诱发的TAAD与在马凡氏小鼠中观察到的TAAD相似。NO供体治疗也重现了主动脉壁的变性，这是TAAD发展的一个重要步骤，”Redondo博士补充道。“通过这些实验，我们证明了NO的升高对马凡氏综合征TAAD的发展是必要和充分的。”

鉴于NO在TAAD发展中的重要作用，研究人员决定将重点放在可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)和I型cgmp依赖蛋白激酶(PRKG1)上，这是两种NO调控的蛋白质。雷东多博士说:“我们的分析发现，在小鼠和马凡氏综合征患者的样本中，sGC和PRKG1的活性都升高了。”

Campanero博士补充说:“我们能够通过使用这两种蛋白质的抑制剂或通过基因沉默Prkg1的表达来完全逆转马凡氏小鼠的主动脉疾病，这表明NO-sGC-PRKG1途径介导了马凡氏综合征TAAD的发展。”

鉴于马凡综合征主动脉疾病需要新的药物治疗，“这项研究的结果为在临床前和临床前使用sGC和PRKG1抑制剂开辟了道路临床试验对于这个并发症状可能还有其他主动脉疾病，”雷东多医生说。

研究小组还探索了血液中高浓度NO可能留下的“足迹”。Campanero博士说:“与CNIC蛋白质组学单位和Vall D´Hebron、Puerta de耶罗、Marqués de Valdecilla和根特大学医院的临床小组合作，我们发现马凡综合征中的高NO水平导致小鼠和该疾病患者血液中的蛋白质硝化和cGMP增加。”

Redondo博士解释说:“这一发现对患有这种综合征的患者具有重要意义，因为这些分子可以用作疾病监测的生物标志物，我们现在正在研究它们作为预后指标的潜力。”

研究人员得出结论，他们的研究结果因此是个好消息。

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