线粒体酶阻断细胞死亡途径的发现为新的癌症治疗策略指明了方向

根据今天发表在《科学》杂志上的一项新研究，线粒体酶二氢化脱氢酶(DHODH)在阻止一种被称为铁垂病的细胞死亡形式中起着重要的和以前未知的作用自然由德克萨斯州大学安德森癌症中心的研究人员。临床前发现表明，靶向DHODH可以恢复枯萎病驱动的细胞死亡，指向可用于诱导糖凋亡并抑制肿瘤生长的新治疗策略。

“通过了解铁中毒和细胞如何防御它，我们可以开发治疗策略来阻止这些防御机制和触发细胞死亡，”资深作者甘博一博士，实验放射肿瘤学副教授说。“我们发现DHODH在防御铁垂病中起着关键作用，并表明我们可以利用临床测试的治疗方法来利用这种脆弱性。”

铁垂病是最近发现的一种控制形式细胞死亡由细胞中脂质过氧化物的毒性积聚引发。因为脂质过氧化物是通过正常代谢活动产生的，细胞也有相应的机制来抵御铁垂病。谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)是迄今发现的关键防御机制之一。

在这项研究中，研究人员使用GPX4抑制剂阻止其活动并确定新的防御机制。代谢分析指向Dhodh，a线粒体酶通常涉及嘧啶生物合成途径。

在具有低GPX4表达的细胞中，Dhodh活性的丧失导致了线粒体中脂质过氧化物的积累和硬化的活化。相比之下，具有高GPX4表达的细胞能够在没有Dhodh的情况下继续阻断脱裂化活性。研究结果表明，DHODH和GPX4在线粒体中的冗余防御机制工作，以防止裂解组件。

研究人员进一步阐明了DHODH在调节铁垂病中的作用，然后研究了靶向该酶在癌症中的治疗潜力细胞。使用广泛的临床前模型，它们评估了Dhodh抑制剂Brequinar，其已经在多个中进行了测试临床试验其他迹象。

在GPX4低癌症中，BREQUINAR有效地诱导了硬化和抑制肿瘤生长，但在GPX4高癌症中没有看到效果。然而，BREQUINAR和SULFASALAZINE的组合，一种FDA批准的脱盐诱导剂，导致协同效应来克服高GPX4表达并阻止肿瘤的生长。

“我们能够利用我们对一种新的铁垂病防御的理解机制甘甘说，进入似乎在临床前研究中似乎有前途的新的治疗策略。“因为糖凋亡在癌症类型中都活跃，我们认为这可能具有广泛的影响，特别是在具有低表达GPX4的癌症中。”

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