研究人员发现家族性患者神经元死亡原因

在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)中，控制身体运动的神经元逐渐死亡，导致四肢肌肉瘫痪，并逐渐导致全身瘫痪，最终导致无法呼吸。肌萎缩性侧索硬化症目前是无法治疗的，其原因尚不清楚。

然而，众所周知，在10％的受影响的个体中，存在强烈的遗传组成部分，导致疾病发生在一个家庭的几个成员中。在这些家庭ALS的大约一半，原点位于称为C9ORF72的基因。但为什么这个基因的突变杀死运动神经元？

西班牙国家癌症研究中心（CNIO）领导的基因组不稳定组现在发现了一种机制，解释了C9ORF72中突变的毒性。新颖的机制将这些突变链接到阻止所有的一般问题核酸，DNA和RNA，因此破坏了对细胞功能的基础的多种方法。

这篇论文将于本周发表在EMBO杂志，CNIO研究人员Vanesa Lafarga和Oleksandra Sizh作为第一作者。

为什么神经元在Als患者中死亡

肌萎缩性侧索硬化症的研究人员已经观察到，患者的神经元中许多使用核酸的基本细胞过程都失败了。现在，CNIO小组提供了一个模型，将所有这些联系起来，并解释了这些普遍存在的问题。

“我认为我们有一个非常令人满意的模型，帮助我们了解ALS患者的运动神经元的发生，杀死它们是什么，”Fernández-capetillo说。“我们很兴奋，因为固化任何疾病的关键是首先理解什么不起作用。只有那么你可以开始寻找治疗。”

尽管新发现的机制与特定基因中的突变相关C9ORF72，但CNIO组认为其他与之相关的突变可能以类似的方式作用，即通过阻断运动神经元的DNA和RNA。

太多的精氨酸

CNIO研究人员发现，C9ORF72基因的突变是有毒的，因为它们诱导细胞产生富含精氨酸(一种氨基)的小蛋白质或肽酸因此，由于其正电荷和化学性质，近期杀死核酸，DNA和RNA。

CNIO的研究表明，通过与具有如此高亲和力的核酸结合，这些富有精氨酸的蛋白质以广泛的方式移动与DNA和RNA相互作用的所有细胞蛋白质，从而阻断涉及DNA或RNA的任何细胞反应。结果，其核酸有效地阻断，细胞模具。

DNA含有细胞的说明，使其需要适当的功能。数百种蛋白质需要将自己锚定到DNA和RNA以阅读其指令，并最终为细胞制造新的组分。但“富含精氨酸的肽的存在阻碍了任何涉及核酸的反应，”新研究的作者补充说。

Fernández-capetillo说：“我们所看到的是含精氨酸的肽就像一种粘附在核酸上并装饰它们的一种焦油，并且在这样做时，它们使通常与核酸结合的蛋白质置换为此什么都没有涉及DNA或RNA工作。“

尤里卡时刻

“在所有这些研究的研究中，神经科学研究人员一直在使用核酸的反应中出版各种问题：翻译，复制等。无所事事！我们认为我们的模型给出了所有这些观察的简单答案，”仍然是fernández-Capetillo。

Fernández-capetillo的研究通常侧重于癌症，但他努力让他的眼睛对他所知可以应用的任何问题。2014年，他开始致力于als，相信最近在他的小组中建立的技术可以帮助他们理解C9ORF72基因中突变的毒性。它是一个闪过的洞察力，使得在与CNIO诺贝尔奖得主杰克·绍斯塔克，即把他放在精氨酸的踪迹喝咖啡后，想出了一个主意。

“Szostak调查了生命起源的化学，他告诉我，停止涉及核酸的反应，它们在实验中使用的是合成肽，因为它们对核酸的高亲和力，”Fernández-capetillo说。“所以我想，如果富含阿尔斯患者的精氨酸富含蛋白质是普遍的方式阻断DNA和RNA的富含精氨酸的蛋白质，怎么办？”

使精子细胞核紧密的蛋白质也在做同样的事情

当研究小组决定测试当细胞暴露在自然环境中时是否也会出现类似的问题时，这个最初的假设得到了支持蛋白质有很多精氨酸。确实有这样一种蛋白质，但它只在精子细胞的发育过程中短暂表达:精蛋白。

与现已发布的模型一致在EMBO杂志，protamine的生物学功能是从DNA移位组蛋白;组蛋白是促进DNA压实的蛋白质。“通过更换较小的protamine的组蛋白，精子DNA可以变得更加紧凑，”Fernández-capetillo解释。

然而，鱼精蛋白对除精子外的任何细胞都是有毒的。“我们认为，肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的情况与他们的运动神经元意外开始产生精蛋白的情况相同。”

的确，纸张里面在EMBO杂志表明鱼精蛋白对细胞的影响与在ALS患者中发现的富含精氨酸的肽是相同的。

如何克服毒性

现在，该集团已确定为什么精氨酸丰富的肽有毒，下一步是找到克服这种毒性的方法。沿着这些线路的研究已经开始在本集团中。作为制造动物模型的作品，其中存在问题 - 再现有毒肽的生产，以提供用于测试潜在疗法的平台。

了解如何减轻这些肽的毒性也可能有助于解决非c9orf72相关的ALS，即疾病的整体。本文作者认为，普遍存在的核酸阻断机制可能是ALS发生的一般情况。

Vanesa Lafarga说：“Als患者中发现的绝大多数突变是结合RNA的蛋白质，并且这些突变通常确实可以防止这些蛋白质与RNA的结合。此外，这些患者的细胞也有非常普遍的问题他们的核酸。这就是为什么我们相信，尽管C9ORF72中的突变仅影响ALS患者的一部分，所以神经元毒性的机制可能并非根本上与患者其他患者的患者发生的根本不同。试图展示这一点情况是我们现在正在工作的东西。“

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