为什么有些神经元会在阿尔茨海默病中退化和死亡，而其他神经元则不会?

在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，神经元退化和死亡，慢慢地消除记忆和认知技能。然而，并不是所有的神经元都受到相同的影响。大脑特定区域的某些神经元类型更容易受到感染，甚至在这些亚型中——神秘的是——有些会死亡，有些不会。

Gladstone Institutes的研究人员发现了分子线索，帮助解释了一些神经元比阿尔茨海默病的疾病更容易受到影响。在期刊发布的一项研究中自然神经科学，科学家们提出了具有高水平蛋白脂蛋白E（ApoE）的神经元对变性更敏感，并且这种敏感性与Apoe对神经元内的免疫反应分子的调节有关。

“这是第一次建立了这一联系，这很令人兴奋，可以开辟出于阿尔茨海默病的治疗的新途径，”这项研究的高级作者，博士，博士，博士，博士，博士，博士·高级调查员雅德通黄，博士。

通过比较单个神经元来寻找线索

Apoe长期以来一直是阿尔茨海默病的重点，因为携带产生特定形式的apoe（称为apoe4）的人的人们具有更高的发展疾病的基因。对于这项研究，黄及其团队利用了最近的单细胞分析进展，研究Apoe在阿尔茨海默病中神经元变化易感性中的潜在作用。

具体地，它们施加了一种称为单核RNA测序的技术，其揭示了任何给定细胞中的不同基因的程度表达并转化为RNA，基因和蛋白质之间的中间体。这种方法使它们能够比较小区类型内的各个单元格，以及跨不同的小区类型。

研究人员使用这种技术来研究来自阿尔茨海默病的健康小鼠和小鼠模型的脑组织。他们还分析了人脑组织的公共数据 - 来自健康的大脑，一些具有不同程度的阿尔茨海默病或轻度认知障碍。

在小鼠和人类中，分析显示，即使在同一亚型中，神经元的apoE表达程度也存在很大差异。此外，apoE的表达量与免疫应答基因的表达密切相关，这在神经元中也存在显著差异。

研究人员深入挖掘，研究了Apoe与免疫反应基因之间的联系。他们发现，在鼠标和人神经元中，高水平的Apoe在主要组织相容性复合体 - I（MHC-1）中转向基因。MHC-I是涉及在脑发展期间消除过量突触（神经元之间的连接）的途径的一部分，也可能提醒免疫系统受损神经元和成人脑中的突触。

“这是一种有趣的线索，通过控制神经元中的MHC-1的表达，ApoE可以帮助确定哪些神经元由免疫系统认可和清除，”研究和研究的第一个作者，博士说，博士说在格拉德斯通的黄山实验室的科学家。

一个过程一定的东西导致神经元的逐步破坏

该团队发现，在脑在组织中，表达高水平apoE和MHC-I基因的神经元比例波动的方式与神经退行性变和阿尔茨海默病的进展密切匹配。

他们在阿尔茨海默病的小鼠模型和人类模型中都观察到了这种关系大脑组织在神经变性的不同阶段。他们的作品还揭示了Apoe诱导的MHC-I表达与叫做Tau的缠结骨料的增加之间的因果关系，这是阿尔茨海默病的标志，是神经变性的良好预测因素。

那么，总的来说，所有这些发现意味着什么?

“我们认为,正常情况下,apoE打开mhc i的表达在少数受损神经元产生“吃我”的信号,标志着毁灭的神经元免疫细胞,”黄说,世卫组织还转化发展中心主任格莱斯顿,以及加州大学旧金山分校的神经学和病理学教授。“你不希望保留受损的神经元，因为它们可能会出现故障并引发问题。”

但在阿尔茨海默病的疾病中，科学家认为这种用于清除受损神经元的正常过程可能会在较大数量的细胞中过度激活，导致神经元的渐进丧失。

换句话说，衰老的大脑可能面临压力，使某些神经元中的apoE含量超过健康水平。研究表明，携带载脂蛋白e (apoE4)的神经元尤其容易受到这些压力源的影响。载脂蛋白e与阿尔茨海默病的风险增加有关。这种过量的apoE会激活MHC-I的表达，标志着这些神经元的破坏。与此同时，apoE水平较低的神经元没有受到伤害。因此，在载脂蛋白e水平的指导下，这一过程导致了阿尔茨海默氏病中特定神经元类型的选择性神经变性。

进一步的研究可以帮助澄清Apoe和MHC-1如何确定哪种神经元死亡并且在阿尔茨海默病中存活。

“更多的研究可能会揭示潜在的治疗新目标，可能会破坏阿尔茨海默氏症的这种破坏性过程。疾病并且可能在其他神经变性障碍中，“黄说。

本文在杂志上公布了“神经元Apoe提出了MHC-I表达以驱动Alzheimer疾病的选择性神经变性”自然神经科学2021年5月6日。

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