确定新的非阿片类药物治疗慢性疼痛的靶标

一种非阿片类靶点已被发现可以减轻小鼠的慢性触摸疼痛和自发性疼痛。威斯康星医学院(MCW)的研究人员发现，阻断瞬时受体潜在典型5 (TRPC5)活性可以逆转镰状细胞病、偏头痛、化疗相关疼痛和手术疼痛的小鼠模型中的触摸疼痛。

TRPC5是一种蛋白，在小鼠和人类神经元中都有表达，这些神经元向脊髓发送疼痛信号。研究结果发表在科学转化医学。该手稿的资深和共同第一作者分别是MCW的研究人员Cheryl L. Stucky博士，教授，Katelyn Sadler博士，博士后研究员和前MCW博士后研究员Francie Moehring博士，所有的细胞生物学，神经生物学和解剖学(CBNA)部门。CBNA的助理教授John McCorvy，以及来自Stucky和McCorvy实验室的研究生和工作人员也参与了。在这里了解更多关于这项研究和研究人员的信息。

MCW研究小组给患有镰状细胞病、偏头痛、化疗相关疼痛或手术疼痛的小鼠使用阻断TRPC5活性的药物，发现这些药物逆转了所有模型中的触觉疼痛。因为每个模型在伴随疼痛持续的时间和组织受伤的方式上都有所不同，所以研究人员想要在每个模型中确定一个可能导致疼痛的聚合因子(以trpc5依赖的方式)。利用脂质谱，研究小组确定了溶血磷脂酰胆碱(LPC)是一种脂质，在所有这些疼痛模型的损伤部位都有特异性升高。

当TRPC5抑制剂在神经损伤的小鼠模型中尝试时，药物对疼痛没有影响。当检查模型中的LPC水平时，与非受伤的动物相比，它们没有变化。研究人员认为，通过激活或敏感TRPC5，选择性地增加脂质驱动疼痛。McCorvy Lab在非本地细胞中表达了TRPC5的鼠标或人形式，并且使用高通量筛选方法，确定TRPC5可以通过特定剂量的LPC激活。坚定的实验室随访了这个发现，并将LPC注入小鼠;注射了这种脂质的动物会产生触摸疼痛和自发的疼痛。

为了确定TRPC5抑制剂施加镇痛作用的位置，研究人员使用了Rnascope技术来测量传送到脊髓疼痛信号的感觉神经元中的TRPC5表达。在小鼠感觉神经元中发现低水平的TRPC5，以及人类感觉神经元中的高水平TRPC5。将LPC应用于小鼠感觉神经元，并且使用电生理学，该团队发现与这种脂质的孵育增加了这些细胞的机械敏感性。当TRPC5抑制剂应用于从小鼠中除去的感觉神经元时镰状细胞病和偏头痛，这些细胞的机械敏感性降低。

Sadler博士说:“目前有两种TRPC5抑制剂正在进行肾脏疾病和抑郁症的临床试验。”“在第一阶段安全测试成功完成之前，这些药物可能会被快速追踪用于慢性疼痛患者。”

在所有疼痛患者群体中广泛使用TRPC5抑制剂时，Sadler说:“我们对LPC和TRPC5之间关系的鉴定可以使TRPC5药物在与这种脂质升高相关的疼痛类型中得到定制应用。换句话说，LPC可能是可以用TRPC5抑制剂治疗的各种慢性疼痛的生物标志物。”

“我最兴奋的是，我们发现TRPC5在人类中高度表达感觉神经元斯塔基博士说，在其他研究中，纤维肌痛和类风湿性关节炎患者的LPC也被证明是升高的。这意味着TRPC5可能是缓解慢性炎症疼痛的一种新的非阿片类靶点疼痛这种情况影响了世界各地的许多患者。此外，我们发现TRPC5对非痛感触摸没有影响，这意味着人们可以拿起咖啡杯、走路、给自己穿衣服、爱抚他们的孙子，而不会失去触觉。”

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