“瘫痪”的免疫细胞如何被激活来对抗脑瘤

脑肿瘤细胞以某种常见的突变重新编程入侵免疫细胞。这将导致人体对脑部肿瘤的免疫防御瘫痪。来自海德堡、曼海姆和弗莱堡的研究人员发现了这一机制，同时发现了一种重新激活瘫痪的免疫系统来对抗肿瘤的方法。这些结果证实，如果同时使用活性物质来促进受抑制的免疫系统，治疗性疫苗或免疫疗法对脑肿瘤更有效。

弥漫性胶质瘤通常是可治愈的脑肿瘤，在大脑中扩散，并且难以通过手术完全去除。化疗和放射疗法往往只有有限的效果。因此，诱导肿瘤医学家迫切试图找到创新的处理方法，以通过治疗疫苗或免疫治疗使用免疫系统对抗胶质瘤。

神经胶质瘤并不完全由癌症细胞:高达百分之五十肿瘤肿块由小胶质细胞组成细胞——大脑自身的吞噬细胞，以及通过血管进入肿瘤的巨噬细胞。巨噬细胞也是清道夫细胞，但对肿瘤细胞无效。

“如果我们要在开发免疫疗法或治疗性疫苗方面取得进展，我们需要确切了解免疫环境在肿瘤发展过程中的行为。此外，我们对胶质瘤的特殊遗传特征是否对胶质瘤相关免疫细胞的功能有特殊影响很感兴趣，”曼海姆大学医学院神经学系主任、德国癌症研究中心(DKFZ)主任Michael Platten解释说。也是目前这项研究的负责人。

来自Platten部门的科学家现在已经与弗莱堡神经病理学研究所的医学主任Marco Prinz及其工作小组合作，发表了一份与神经胶质瘤相关的分子“状态分析”免疫细胞。为此，他们专门研究了单个小胶质细胞和巨噬细胞的RNA和蛋白质谱。利用小鼠的肿瘤模型，他们还能够证明疾病过程中免疫环境的发展。

神经胶质瘤细胞的代谢产物使大脑中的免疫细胞麻痹

研究人员对IDH突变的肿瘤特别感兴趣，这种突变在70%的低级别神经胶质瘤中被发现。这些肿瘤细胞有一个相同的突变，导致特定的蛋白质构建块在IDH酶中交换。

由于IDH突变，胶质瘤细胞释放促癌代谢产物(R)-2-HG，研究人员发现，该产物会影响入侵的巨噬细胞。这些清除细胞被重新编程，阻断了针对肿瘤的免疫反应:它们释放抑制免疫系统和抑制T细胞活动的信使物质——研究者称之为“免疫瘫痪”。

“最终，IDH突变使神经胶质瘤能够保护自己不受人类免疫系统的影响，”海德堡大学医院的DKFZ研究员和医生Mirco Friedrich解释说，他是当前出版的主要作者之一。

研究人员随后能够破译(R)-2-HG重编程巨噬细胞的分子机制:促癌代谢产物干扰清除细胞的氨基酸代谢。这导致激活一个中央免疫系统调节分子，芳基烃受体。激活的受体引起巨噬细胞的免疫抑制。

重新激活瘫痪的免疫系统

鉴于芳基烃受体的这种核心作用，研究人员具体取消了该关键分子的功能。为此，他们使用由DKFZ和Bayer开发的特定物质。它们将这种物质与特殊免疫疗法相结合，称为免疫检查点抑制剂。这种免疫疗法通常是无效的，但组合使其在动物模型中有效，并且延长了用IDH突变肿瘤的小鼠的生命。

“我们首次证明了”瘫痪“的胶质瘤相关清除剂细胞可以通过IDH-突变体胶质瘤中的药物进行特异性重新激活，”Mirco Friedrich评论道。“这项工作是单一细胞研究如何导致治疗机制的一个很好的例子，”来自弗赖堡大学医院的罗马Sankowski增加了。

正如DKFZ和曼海姆大学医学院的内科医生卢卡斯·邦斯(Lukas Bunse)解释的那样，“我们最近能够在一种早期临床研究针对idh突变的弥漫性胶质瘤的治疗性疫苗在研究对象中触发了预期的免疫反应。我们目前的研究展示了如何避开大脑中的免疫抑制环境，进一步提高这种疫苗的有效性。这是一个令人鼓舞的结果，表明免疫系统可以帮助更有效地对抗这种目前几乎不治之症。”

临床研究将揭示这种治疗策略是否是一个有前途的选择神经胶质瘤病人。

研究报告在自然癌症。

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