蛋白质模拟实验揭示了帕金森病起源的线索
帕金森病是第二大常见的神经退行性疾病，影响着全球超过1000万人。为了更好地了解这种疾病的起源，来自宾夕法尼亚州立大学医学院和耶路撒冷希伯来大学的研究人员开发了一种综合方法，结合实验和计算方法，以了解单个蛋白质如何形成有害的聚集物或分组，这已知有助于疾病的发展。他们说，他们的发现可以指导新疗法的开发，以延缓甚至停止神经退行性疾病的进展。
突触核蛋白是一种蛋白质，有助于调节大脑中神经递质的释放，存在于神经元中。它作为单个单元存在，但通常与其他单元连接在一起以执行细胞功能。当太多的单元结合在一起时，会导致路易体的形成，这与帕金森病和痴呆症等神经退行性疾病有关。
虽然研究人员知道这种蛋白质的聚集会导致疾病，但它们是如何形成的还不清楚。α -突触核蛋白是高度无序的，这意味着它作为不同构象或形状的集合而存在，而不是一个折叠良好的3D结构。这一特性使得使用标准的实验室技术很难研究这种蛋白质，但研究小组使用计算机和前沿实验来预测和研究它可能折叠成的不同构象。
“计算生物学使我们能够研究蛋白质内外的力是如何作用于蛋白质的，”医学院药理学教授、宾夕法尼亚州立大学癌症研究所研究员尼古拉·多霍利安(Nikolay Dokholyan)说。“通过在耶路撒冷希伯来大学生物化学系Eitan Lerner教授的实验室进行的实验，一系列算法解释了作用在特定蛋白质上的有效作用力，并可以根据这些力确定蛋白质将采取的各种构像。这让我们可以研究α-突触核蛋白在某种程度上，仅靠实验研究是很难确定的。”
在今天(5月19日)发表在该杂志上的论文中结构，研究人员详细介绍了他们研究α -突触核蛋白不同构象的方法。他们使用之前实验的数据，将蛋白质的分子动力学编程到他们的计算中。他们的实验揭示了α -突触核蛋白的构象集合，这是蛋白质可以呈现的一系列不同形状。
利用前沿实验，研究人员发现α -突触核蛋白的某些形状出奇地稳定，持续时间超过毫秒。他们说，这比对不断改变构象的无序蛋白质的估计要慢得多。
Lerner说:“先前的知识表明，这种类似意大利面的蛋白质会在微秒内发生结构变化。”“我们的研究结果表明，α -突触核蛋白在某些构象中稳定的时间为毫秒，比之前估计的要慢。”
“我们相信我们已经确定了稳定形式的α -突触核蛋白，允许它与自己和其他生物分子形成复合体，”医学院研究生陈嘉兴说。“这为开发能够调节这种蛋白质功能的药物提供了可能性。”
Chen的主要合著者Sofia Zaer和希伯来大学的同事们使用了一系列实验技术来验证α -突触核蛋白可以折叠成模拟预测的稳定形式。研究小组继续研究这些稳定构象以及在帕金森病背景下α -突触核蛋白聚集的整个过程。
Lerner说:“从我们的研究中得到的信息可以用来开发α -突触核蛋白活性的小分子调节剂。”“预防疾病的药物蛋白质聚集并增强其正常的神经生理功能可能会干扰神经退行性疾病的发生和进展。
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