科学家发现在阿尔茨海默病的斑块吃小胶质细胞负责的基因签名

阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，其特征是大脑中淀粉样蛋白斑块的积聚。微胶质细胞，大脑的免疫哨兵，不仅负责消除外来入侵者，而且还负责通过清除淀粉样斑块的毒性废物来维持脑稳态。

但是，角色小神经胶质细胞其与淀粉样斑块积累的关系尚不清楚。现在，来自杜克大学-新加坡国立大学医学院和莫纳什大学的一组科学家发现了与淀粉样斑块吞噬相关的小胶质细胞的基因表达特征。即大脑中淀粉样蛋白(Aβ)的沉积被吞噬。该研究结果发表在该杂志上自然通信，为旨在解决这种无法治愈疾病的潜在疾病机制的干预措施提供新的目标。

探讨健康脑与阿尔茨海默病患者之间的差异单细胞分辨率，Duke-Nus和Monash的科学家团队开始了综合项目研究基因表达变化在与阿尔茨海默病进展相关的特定人脑细胞类型中。从那项研究开始，发表在自然神经科学2019年，该团队专注于小胶质细胞。

“我们试图了解在阿尔茨海默病中积极吞噬淀粉样蛋白斑块的微胶质斑块的分子机制和差异，”副教授的Cene-Nus的心血管和代谢紊乱计划副教授（Co-Endual Author）研究。

该团队通过使用称为甲氧基-XO4的染色来做到这一点，特异性靶向具有吞噬淀粉样蛋白斑块的小胶质细胞。他们在阿尔茨海默病的临床前模型中使用了污渍，然后在染色的小胶质细胞中检查了基因表达。他们调查了微胶质细胞的基因表达的差异（例如淀粉样蛋白牌匾）并确定相关的调节分子。

“了解这种机制很重要，因为现在我们有几个新的目标来追求，并在未来，这些目标可能会对这种毁灭性疾病开辟一个新的前线，”来自蒙纳什生物医学探索研究所的何塞M.波洛教授说学习的年龄作者。

这些研究表明，对于未吸收淀粉样蛋白的小胶质细胞，它们的基因表达模式与老年人的小胶质植物最相似，已知在阿尔茨海默氏病病原发病机制中具有功能障碍和主要参与者。此外，在微胶质细胞吞噬与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白斑块之后，它们发育了特征基因表达模式或签名。部分地通过称为HIF1a的基因诱导基因表达的这种变化。改变了基因表达增强小胶质细胞吸收蛋白质的能力，如淀粉片，虽然减少HIF1A反向，但突出了HIF1A在控制这种微胶质节函数方面的重要性。HIF1A的这种调节作用也可能适用于去除损坏突触的微胶质节作用。

“这一过程可能最初是保护性的，”Petretto教授的副教授“，”有效地修剪了位于Plaques附近的损坏突触。“然而，科学家怀疑这种修剪过程后来在疾病的进展方面开始了。

该团队还使用计算模型预测了参与小胶质细胞摄取蛋白质的分子网络，并确定了用于药物开发研究的潜在靶点。例如，人们发现广泛使用的免疫抑制药物雷帕霉素可以阻止Hif1a基因引发小胶质细胞的吞噬淀粉样蛋白斑块。

“阿尔茨海默病的HIF1A与认知下降的这种关系尚未全面地发现，”博士说。学生Gabriel Chew，谁是本文的一个第一作者。“未来的工作可以专注于使用基因编辑工具CRISPR来测试操纵HIF1A对症状严重程度的影响疾病进展。“

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