新的模拟方法预测血管性血友病背后的血流状况

这是第一次，研究人员可以定量预测可能导致人类血液蛋白血管性血友病因子(vWF)病理行为的血流条件。这项由里海大学开发的新模拟方法的预测，可以用来优化用于心力衰竭患者的机械泵，即左心室辅助装置的设计。美国疾病控制与预防中心(Centers for disease Control and Prevention)表示，该方法也有可能改善血管性血肿(von Willebrand)的诊断和治疗。血管性血肿是美国最常见的遗传性出血疾病。

本文“预测在延长流动中解开的病理von Willebrand因素，”今天在5月18日出现生物物理期刊。在这项研究中，研究团队使用了一种增强的采样技术，称为加权集成，结合布朗动力学模拟(即WEBD方法)，来识别导致人类血液蛋白vWF病理解的血流条件。该方法允许他们在标准模拟方法无法达到的时间尺度上计算蛋白质从球状到解开的跃迁率。

“这种方法都是关于研究稀有事件的动力学，”Lehigh的P.C的机械工程和机械师副教授联合作者Edmund Webb III说。Rossin工程学院和应用科学。“通常意味着某种类型的过渡。用蛋白质，通常会折叠折叠。”

这种名为vWF的蛋白质通过帮助血液中的血小板粘住受损血管壁内的胶原蛋白，从而促进血液凝结，形成一个堵塞来阻止伤口出血。

通常，vWF在血液中以致密的球或球状形式循环。当它接近损伤部位时，撕裂造成的血流量增加会促使小球解开。随着蛋白质转变成更像一串的形状，当vWf呈球状时通常被屏蔽的位点暴露出来。这些部位是“粘性的”，它们与血小板和胶原蛋白结合，形成血液凝块。

凝血过程可以致以出现的方式，导致出血障碍。据CDC称，其中之一被称为冯维尔布朗疾病（VWD），它影响了约1％的美国人（或每100人中的1人）。其主要症状包括频繁流鼻血，易瘀血，伤害，分娩，手术或牙科工作或月经期间的繁重和/或更长的渗出。

vWD有几种类型，其严重程度取决于患者血液中vWF耗尽的程度。有些人甚至不知道自己患有这种疾病，因为他们血液中的vWF浓度虽然已经耗尽，但仍然足够高，可以启动凝血。有些人不得不避开某些活动以避免受伤。另一些则需要定期注射vWF，因为它们严重缺乏这种蛋白质。

领导研究提交人是罗琳大学博士博士博士博士。学生在机械工程和力学中。Kania和Webb通过他们的Lehigh Coauthors，Alp Oztekin，Machion Engineerics教授，生物工程和材料科学教授，X. Frank Zhang，生物工程副教授X. Frank Zhang，康涅狄格州和韦伯进行了工作。

该团队专注于首先了解血流条件，否则健康的VWF会表现出不希望的解开。这是一个问题，其答案对左心室辅助装置（LVADS）的设计直接影响，这与导致意外的VWF耗尽和相关的出血障碍相关，类似于VWD。症状基本上是相同的，所以医学上讲，除了遗传性，von Willebrand疾病可以通过医疗装置的作用或由于单独的医疗条件来获得。

非期望的vWF解离被认为是病理性vWF衰竭和相关出血疾病的必要的第一步。在正常情况下，vWF是在血管壁内产生，然后分泌到血液中。

“当它被分泌出来的时候，它就太大了，”韦伯说。

因此，这种分泌物同时激活一种酶(称为ADAMTS13)，这种酶能将非常长的蛋白质切成适合其凝血功能的更短的长度。这些较短的蛋白质收缩成球状，然后在血液中流动，直到它们遇到受伤部位，这时它们散开，粘在血小板和胶原蛋白上，并开始堵塞受损血管的小孔。

当vWF在不应该的情况下崩溃时，该团队为本文研究的特定问题就出现了。换句话说，不是对伤口的反应。当这种情况发生时，切割酶可能再次被激活。

韦伯说:“因此，当分泌物进入血液时，von Willebrand因子蛋白在正常的血液流动条件下循环，但由于它们很长，它们正在分解。”“由于它们正在分解，它们将被削减到正常的尺寸分布。但在病理条件下，它们继续瓦解，它们被切到小到无法发挥作用的地步。它们变成不再具有止血活性的短节段;所以如果你被割伤了，你就不能凝结，因为你没有足够的适当大小的血管性血友病因子在周围循环。”

那么当它不应该时导致VWF导致VWF的血流条件是什么？为了回答这个问题，喀尼亚和共同驻子将增强的采样技术（加权集合）与分子尺度（布朗语质）模拟组合。这需要执行并行模拟 - 在许多计算机上执行的计算，同时由Lehigh的SOL和Hawk计算集群以及来自Xtreme Science Discovery环境（XSEDE）的资源，这是一种国家超级计算资源国家科学基金会。

“最大的问题是，”Webb说，“出血障碍可能与von Willebrand因子的清除在时间尺度上有关，可能在几分钟到几小时之间。分子尺度的模拟必须按时间顺序进行，使用非常非常小的时间步长。对我们来说，得到一秒钟的模拟实际上是最先进的计算。”

韦伯进一步指出，要想对罕见事件的统计本质有一个可靠的理解，需要进行许多类似的模拟，这使得这种方法难以实现。

“这篇论文所做的是使用一种新的模拟方法，结合我们预先存在的模拟方法，以回答更长的时间尺寸。它通常被称为时间段桥接，因为我们正在拍摄旨在为微米顺序解决问题的型号- 以毫秒和结合新的理论技术，使我们能够回答有关秒，分钟，小时，甚至几天的时间内发生的事情的问题。“

他说，这确实是一种预测此类事件的新方法。

韦伯解释说:“这种加权集成方法及其与这类问题的结合以前从未有人做过。”“Sagar已经做出了一些关于病理流动条件的预测，这些预测在数量上似乎比先前存在的文献更加准确。所以我们现在可以说，‘如果出现一定的血流暴露，你就会有问题。’”

心力衰竭患者可能是非常好的新闻。它可能有助于LVADS设计的制造商血这样它们产生的血流就不会为vWF创造病理条件。

除了造福那些需要医疗植入物的人之外，该团队的方法最终可能帮助医疗专业人员更好地理解和潜在地操纵影响患者体内vWF大小分布的复杂流动条件。这可能导致改善治疗获得性和遗传性vWD。

韦伯说，最终目标是，超越VWF的这种能力和知识，可以使用模仿VWF解开的流动响应分子来开发有针对性的药物治疗。因此，如果患者因斑块堆积（狭窄）而面临心脏病发作或中风的风险，则分子可以将药物赋予该精确区域。

“你设计了一个分子，它在特定的流场中与一定程度的狭窄相关，”Webb说。“我们的希望是将药物送到你想要的地方，而不是身体的其他地方。”我们正在努力解决这个问题。”

---

---