SARS-CoV-2对器官的直接作用可能会加剧儿童的免疫反应

除了发烧、咳嗽和呼吸窘迫等常见症状外，一些儿童还患有非典型形式的COVID-19，即儿童多系统炎症综合征(misc)，其特征是持续发热和多个器官(如心脏和肠道)以及较轻程度的肺部炎症。自大流行开始以来，在包括巴西在内的几个国家，misc报告越来越多地与严重病例和死亡相关。

隶属于São圣保罗大学医学院(FM-USP)和巴西阿道夫·卢茨研究所的研究人员对死于COVID-19的儿童进行了迄今为止规模最大的一系列尸检。他们的研究结果表明，SARS-CoV-2入侵和损害多个器官的能力是导致misc的因素之一，产生一系列广泛的临床表现，包括腹痛、心力衰竭和癫痫，以及持续发烧。

这项研究得到了São保罗研究基金会- fapesp的支持，并在一篇文章中报道EClinicalMedicine,一个《柳叶刀》集团杂志。

“病毒对各种器官组织的直接作用是患有这种综合征的儿童对感染的炎症反应加剧和改变的原因之一，”这篇文章的最后一位作者玛丽莎·多尔尼科夫(Marisa Dolhnikoff)说。Dolhnikoff是FM-USP的教授。

研究人员对5名死于COVID-19的儿童进行了尸检São保罗:一名男孩和四名女孩，年龄在7个月至15岁之间。其中两人在感染SARS-CoV-2前病情严重，一人患有癌症，另一人患有先天性遗传疾病。

其余3例既往健康，均发生misc，临床表现不同。一个患有心肌炎(心肌炎症)，另一个患有结肠炎(肠道炎症)，第三个患有急性脑病(伴有癫痫发作的脑损伤)。

一个最低限度侵入性技术超声引导下同轴打针，采集各主要器官组织样本。通过实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR，该技术也用于诊断COVID-19)和免疫组织化学，检测样本中是否存在SARS-CoV-2，其中抗体用于检测病毒核衣壳蛋白(N)和其中一种刺突蛋白(S2)。

组织病理学分析显示，两名患有严重既往疾病的儿童均为“经典”重症COVID-19，其特征是SARS-CoV-2对肺泡造成广泛损伤，导致急性呼吸窘迫。在其他器官中也发现了该病毒。

三名健康的儿童被发现在肺外有炎性病变，如心肌炎和结肠炎。病毒在心脏内皮细胞和血管中被检测到肌肉细胞来自心肌炎患者的肠组织，来自急性结肠炎儿童的肠组织，以及来自急性脑病患者的脑组织。

“我们发现SARS-CoV-2已经通过呼吸道传播到全身血管感染这些儿童的各种类型的细胞和组织。临床表现因目标器官的不同而不同。”Dolhnikoff说。“对儿科医生来说，重要的是要注意所有年龄段儿童COVID-19临床表现的这些可能的差异，以便及早诊断感染，并及早治疗misc。”

misc可能在感染SARS-CoV-2几天或几周后发生。失控的炎症反应被认为是免疫反应的结果，无论病毒是否仍在生物体中，但研究发现，misc的表现也由病毒对受感染器官细胞的直接作用所触发。

“我们并不是说迄今为止关于儿科多系统炎症综合征的所有描述都是错误的。我们只是补充观察到病毒对组织造成的损害与这种加剧有关炎症反应而且很可能是诱导的关键因素，”多尔尼科夫说。

为什么一些儿童对SARS-CoV-2感染的反应是misc的特征——炎症加剧，目前尚不清楚，但答案可能包括遗传成分。

内皮细胞靶向

研究人员发现该病毒的主要目标包括内皮细胞它们排列在各种大小的血管上，调节血液和周围组织之间的交换。该文章的第一作者Amaro Nunes Duarte Neto说:“一种假设是，当内皮细胞被感染时，它会激活血液介质，引发炎症级联反应，以及在misc患儿中观察到的其他反应，如持续发烧、结肠炎、心肌炎和脑炎。”Duarte Neto是FM-USP和Adolfo Lutz研究所的传染病专家和病理学家。

他说:“病毒会在细胞中引起这些反应，但对患者产生不利影响的是免疫系统。”“然而，这不是一种自身免疫反应，不像我们在狼疮、牛皮癣或炎症性关节炎中看到的那样，这些疾病也涉及血管损伤。在misc中，病毒直接参与。”

FM-USP教授Elia Caldini的电子显微镜分析支持了这些结论。电子显微镜可以直接将病毒颗粒放大5万倍以上，而不需要使用试剂。这项技术使研究人员能够描述与病毒存在相关的细胞质变化。

卡尔迪尼说:“为了明确确认我们对病毒的识别，我们率先将SARS-CoV-2的免疫标记与电子显微镜结合使用。”“我们将胶体金颗粒与光学显微镜下用于对抗结构病毒蛋白的特定抗体相结合。”

研究人员还首次检测到微血栓(小血凝块)孩子们．这在成人中已经被观察到和报道过。“在COVID-19中，应始终考虑与凝血有关的现象。我们的电子显微镜分析显示，所有器官的毛细血管都被积聚的红细胞和白细胞、细胞碎片和纤维蛋白阻塞，内皮壁被破坏。”

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