癌症研究表明新型药物筛选可以使癌症治疗个性化

哈佛大学路德维希中心的研究人员进行的一项研究展示了一种称为动态BH3分析的药物筛选方法如何用于快速识别用于个性化癌症治疗的现有药物的潜在有效组合。

“我们知道癌症细胞和健康的细胞有不同的新陈代谢，”路德维希哈佛大学研究员安东尼·莱泰说，他和前博士后研究员维尔·丹尼尔斯领导了这项研究，研究报告发表在最新一期的《科学的信号．“通过BH3分析，我们发现从一名患者身上获得的三阴性乳腺癌细胞具有特定的代谢依赖性，我们可以用现有的药物对其进行靶向，使细胞更容易死亡，并为它们准备第二种靶向药物，然后触发它们的死亡。”

丹尼尔斯、莱泰和同事们还表明，该策略可以抑制三阴性乳腺癌(TNBC)在患有患者来源肿瘤的小鼠中的生长。

尽管肿瘤通常具有独特的代谢适应，但事实证明，用药物专门针对这些弱点是具有挑战性的。这类药物经常失败临床试验因为当它们作为单一药物使用时，它们的靶向性很差，或者在杀死癌细胞所需的剂量上毒性太大。

“我们想看看哪些已知的干扰新陈代谢的药物会使TNBC细胞更接近死亡，但离开正常细胞不受影响，”丹尼尔斯说。研究人员推断，这些细胞可以被现有的BH3模拟疗法选择性地靶向，将它们推到边缘。因为最初的启动治疗需要低剂量的药物，这种策略可以降低毒性的风险，这种毒性一直困扰着针对癌症代谢的药物的开发。

治疗通常会在癌细胞中诱导一种被称为凋亡的程序性死亡，这是由一种复杂的蛋白质机制协调的。然而，细胞也会产生抗死亡蛋白，抑制这一机制的关键元素。一个受到压力的细胞是死是活取决于促死蛋白和抗死蛋白的平衡，而癌细胞倾向于产生大量的后者来逃避凋亡和抵抗治疗。

BH3模拟物抑制抗死亡蛋白，使平衡向细胞自杀倾斜。值得注意的是，一种类似BH3的药物已经被批准用于某些血癌的治疗，其他类似的药物也处于不同的开发阶段。

由乐泰实验室开发的动态BH3分析(DBP)，可以测量促死亡蛋白和抗死亡蛋白的相同平衡，以评估患者的肿瘤细胞在暴露于药物后的凋亡情况。因此，它代表了一种潜在的快速和公正的方法，可以一次筛选数百种药物，以找到最有可能治疗特定患者肿瘤的药物。

丹尼尔斯、莱泰和同事们使用DBP检查了一个包含192种扰乱新陈代谢的化合物的“库”——这是路德维希哈佛大学联合主任琼·布鲁日实验室开发的——它们对正常细胞和TNBC细胞的影响。8种干扰癌细胞代谢，但正常细胞不受干扰。

其中两种药物针对的是一种名为NAMPT的酶，它参与产生NAD+的三种生化途径之一，NAD+是一种对新陈代谢至关重要的分子。研究人员发现，一些敏感的TNBC细胞系依赖于涉及NAMPT的途径。他们还进行了DBP筛选，以找出TNBC中哪些特定的抗死亡蛋白细胞依赖于NAMPT抑制后的存活。他们利用这些信息来确定最有效的BH3模拟药物与NAMPT抑制剂联合使用。

利用Brugge实验室开发的两种患者来源的TNBC肿瘤小鼠模型，研究人员表明，只有患有NAMPT依赖肿瘤的小鼠对NAMPT抑制剂和BH3模拟物的组合有反应。他们提出，NAMPT抑制剂作为单一药物被证明毒性太大，可能被重新用作低剂量与BH3模拟物的联合治疗。

丹尼尔斯说:“总的来说，我们已经证明，我们可以使用DBP来寻找肿瘤中凋亡启动的代谢调节因子和特定的抗凋亡依赖，从而确定代谢化合物和BH3模拟物的强大组合用于治疗。”

乐泰的实验室正在使用DBP来系统地识别用于治疗各种癌症的其他药物组合。因为这是一种功能性药物筛选——只检查一种给定的药物是否启动癌症细胞dbp不需要事先了解癌症的内部运作或基因畸变。

“我们不必局限于药物这些靶点只能通过基因突变来识别，而这只是癌症世界中真正靶点的一小部分。”

他和他的同事们还计划使用DBP进行临床试验，以确定为诊断为骨髓性白血病的个别患者量身定制的治疗方法。

Letai和Daniels指出，路德维希哈佛中心定期的实验室间会议和合作模式对研究的概念、设计和实施至关重要。

“这是一种结合独特专业知识的方式，”乐泰说。“我擅长细胞死亡，不擅长新陈代谢。Veerle擅长新陈代谢和细胞死亡，但缺乏一些关键工具来进行初步筛选，所以我们求助于路德维希哈佛中心的其他成员，他们实际上有这些工具。如果我们不在中心，我们就不会知道这些专业知识，因为哈佛是一个非常大的地方。”

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