导致帕金森氏症的酶的结构为开发新药提供了途径

圣裘德儿童研究医院的结构生物学家已经确定了一种酶的详细结构，这种酶的突变形式已知会导致帕金森病。这一成就为开发新药开辟了一条研究途径，这种新药可以专门针对一种名为LRRK2的蛋白质酶的异常形式。

由圣裘德结构生物系孙吉博士领导的研究人员今天在杂志上发表了他们的发现细胞．

LRRK2是一种被称为激酶的生物酶开关。LRRK2基因中的许多疾病相关突变产生了一种过度激活的形式。这种活化的酶触发大脑细胞中LRRK2病理性丝的产生，导致细胞功能障碍和死亡，破坏帕金森患者的神经元功能。

虽然其他研究人员已经获得了大的LRRK2蛋白的部分结构，但孙和他的同事确定的结构是第一个完整分子的高分辨率结构。

研究人员使用低温电子显微镜或低温电子显微镜确定了LRRK2的结构。这种分析技术包括将分子冷却到超低温，并用电子束对其成像。通过分析产生的图像的模式，科学家可以构建分子的详细结构。

Sun说，获得全长LRRK2的结构对于设计靶向帕金森药物至关重要。他说，只有这种结构才能揭示酶是如何被调节的。其他研究人员已经确定了分子的部分结构，包括执行LRRK2生化开关功能的激酶结构域。然而，像LRRK2这样的酶的调控涉及到分子的其他区域，这可以改变蛋白质的整体形状来激活激酶结构域。

“如果我们只设计一个药物为了靶向激酶结构域，很难达到特异性，因为人体内大约有600种激酶，而且所有的激酶看起来都很相似，”孙说。“但如果你能理解这种蛋白质是如何被调节的，并以这种调节为目标，你就可以在设计药物时实现特异性。因此，这种结构为设计LRRK2抑制剂提供了一个新的方向。”

重要的是，研究人员不仅确定了单个LRRK2分子(称为“单体”)的结构，还确定了两个相连的LRRK2分子的结构分子，称为“二聚体”。Sun说，获得非活性LRRK2二聚体的结构对于进一步研究LRRK2的功能非常重要。

他说:“在真实的生理条件下，LRRK2只有以二聚体形式存在时才活跃。”“因此，这种二聚体结构让我们开始拼凑LRRK2在细胞中如何工作的谜题。我们现在正在研究如何生产LRRK2二聚体的活性形式来研究它的功能。”

研究人员对全长LRRK2的高分辨率结构研究也确定了分子中的“疾病热点”。这些热点是已知突变会导致疾病的LRRK2区域。Sun说，确定这些热点为致病突变如何异常激活LRRK2提供了重要的结构线索。

研究人员还获得了结构LRRK2最常见的突变形式，称为GS2019S，已知会导致帕金森病。

他说:“这种突变将是一个重要的药物靶点，所以如果我们能用药物特异性地灭活这种突变形式，我们就有可能治愈这种形式的疾病。”

孙和他的同事还利用他们的结构研究探索了一种完全不同的治疗帕金森氏症的方法。研究人员发现，如果他们从基因上改变二聚体的两个片段连接的分子上的一个点，他们就可以取消酶产生病理LRRK2细丝的能力，这种细丝会破坏和杀死脑细胞。

“如果我们能设计出同样的药物——阻止这些细丝的病理形成——这也可能是治疗帕金森病的另一种方法，”孙说。“这种方法的研究不如防止突变引起的LRRK2功能增加的努力深入。”

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