“泵”基因在早期大脑形成令人惊讶的作用

polymicrogyria,大脑皮层有许多不规则的、小折叠(gyria)和无序的层。许多严重影响儿童发育迟缓,智力障碍,癫痫,许多需要使用轮椅。几种不同基因的突变可以导致这种“倒转褶皱的大脑”的状态。

学习四个患者polymicrogyria理查德•史密斯博士,确定突变的基因,使他忍不住再次做一个。他的好奇心驱使他去调查这个基因的作用,称为ATP1A3,在大脑发育的过程中。

“ATP1A3许多细胞是至关重要的生物过程,”史密斯说,一名调查员的遗传学和基因组学在波士顿儿童医院。“这是最重要的一个基因在我们的大脑。”

Bio-electricity和大脑发育

ATP1A3编码一种蛋白质组成细胞泵的一部分。钠和移动钾离子在整个细胞膜,让我们的细胞保持两侧不同的离子浓度,类似于一个电池。这种差异使电流流入或流出的细胞,开车动作电位在神经元和其他基本细胞功能。

“对我来说这是非常引人注目的了解这些泵蛋白,和离子的流动,导致大脑发育的核心机制,”史密斯说,训练的生理学。“我们有很多伟大的生物见解通过研究这四个病人。”

ATP1A3的时空“阿特拉斯”

在典型的时间和地点大脑发育ATP1A3打开吗?要回答这个问题,史密斯与高级研究员克里斯托弗·沃尔什博士博士和他的同事们在多个其他网站,获得捐赠人体组织从几个银行和美国国立卫生研究院NeuroBiobank医院组织。研究人员分析了样本在早期的两倍大脑发育:在20周的妊娠,胎儿皮质时,最初光滑,开始折叠,在婴儿出生后不久。

使用单细胞RNA序列(DropSeq)与玛塔弗洛里奥合作,博士,哈佛医学院,他们寻找表达式(打开)ATP1A3大约125000来自11个地区的单个神经元的产前皮质。他们还从婴儿异形大约52000个神经元,抽样四的皮层区域。

总的来说,ATP1A3表达水平最高的前额叶皮层在两个时间点,和最高最活跃,frequently-firing皮层神经元。在胎儿皮质,ATP1A3表达式特别高的底板,一层消失后的发展。底板的电活动被认为是一个中心的信号驱动突触形成,神经元迁移和其他大脑发育过程。

“婴儿,我们发现增加中间神经元基因的表达,抑制,”史密斯说。“我们认为ATP1A3突变可能会扰乱大脑的兴奋和抑制的平衡,这可能会导致癫痫在其他ATP1A3-related条件。”

为其他ATP1A3-related疾病经验吗?

这项工作发表在PNAS,突显出罕见疾病研究可以产生基本见解生物学在这种情况下,大脑如何发展其轮廓和组织模式。它为未来的研究提供了一个地图ATP1A3突变引起的大脑形成异常。

“当我们第一次发表在预印本,我们有很多人接触我们患者重叠的表型,这是非常令人兴奋的为了更好地理解这种疾病,”史密斯说。

研究结果也可能告知科学家对其他已知ATP1A3-related紊乱。虽然polymicrogyria患者有严重的功能基因的突变造成损失,温和的突变导致的later-onset神经疾病,包括交替半身不遂的童年,导致的暂时性瘫痪;运动障碍被称为快速出现肌张力障碍震颤麻痹;和儿童精神分裂。这些later-onset障碍可能更适合治疗干预。

“Polymicrogyria年底的极端严重性,但我们认为ATP1A3-related障碍的“中产”的频谱可以早期致病根源可能治疗之前,他们变得更加严重,”史密斯说。

他补充说,如果新生儿DNA测序变得普遍,它可以提供一个机会之窗治疗ATP1A3相关疾病临床表现。

至于polymicrogyria,“结构畸形是棘手的逆转,但婴儿的大脑是令人惊讶的是塑料和重组的能力,”史密斯说。“如果你能减轻epilepsy-related损害从最早的时候,你也许能够提高生活质量。”

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