基因研究揭示了三阴性乳腺癌有希望的联合疗法

乳腺癌是世界各地女性癌症死亡的主要原因，每天造成1700人死亡。尽管绝大多数乳腺癌是可以治疗的，但最具侵袭性的三阴性乳腺癌(TNBC)的复发率高，转移潜力大，并对常规治疗表现出耐药性，导致预后和生存结果非常差。麦吉尔大学健康中心研究所(RI-MUHC)的一组研究人员进行了一项临床前研究，发现了一种新的靶向联合疗法，可以有效地降低转移性乳腺癌的肿瘤生长。发表在自然通讯他们的发现可能会导致一种治疗TNBC的新型一线靶向疗法的发展，并有可能迅速过渡到人类临床试验。

“没有针对TNBC的靶向治疗。化疗甚至可以丰富这些肿瘤癌症干细胞并对患者有害，正如我们在之前的研究中所表明的那样，”RI-MUHC癌症研究项目的高级科学家、该研究的首席研究员让-雅克·勒布伦博士说。“填补这一巨大的医疗空白是我们进行这项研究的动机。”

大多数乳腺癌都有三种主要受体中的一种，就像治疗的入口——雌激素、孕激素和一种叫做人表皮生长因子(HER2)的蛋白质——TNBC没有，因此被称为三阴性乳腺癌．使用最先进的技术，如基因编辑在全基因组分子方法中，该团队确定了两种可以作为治疗策略的靶向途径。

进行体内遗传筛选:一种创新的方法

在研究的第一部分，研究人员团队能够确定大约150个基因，这些基因既可以诱导肿瘤形成(致癌基因)，也可以防止肿瘤形成(肿瘤抑制基因)。为了达到这一目的，他们在TNBC临床前小鼠模型中筛选了整个人类基因组——全部2万个基因。使用基因编辑技术CRISPR/Cas9，他们分别切割每个基因，并诱导它们失去功能，这一过程被称为基因敲除。到目前为止，很少有研究在全基因组范围内使用这些正向遗传体内CRISPR筛选。

研究小组随后表明，在TNBC中有致癌作用通路(MTOR)被激活，而肿瘤抑制通路(HIPPO)被抑制，这可能解释了为什么这些肿瘤如此具有侵略性和致命性。

寻找治疗转移性乳腺癌的有效药物

为了建立他们发现的治疗相关性，研究小组进一步进行了调查。

“通过一个接一个地破坏所有基因的功能，我们发现了参与调节肿瘤发展的两个主要途径，”RI-MUHC Lebrun实验室的研究助理、该研究的第一作者Meiou Dai博士解释说。“我们想，如果我们拿一个现存的药物可以阻断致癌途径，并添加一个可以促进肿瘤抑制途径，我们可以在阻断方面产生效果癌症形成。”

研究人员研究了可以针对这些途径的现有药物，并进行了体外和体内实验。因此，他们发现了两种有效的药物:Torin1，一种已知能阻断MTOR途径的第二代药物，以及维替泊芬，一种通常用于视网膜眼病的药物，可以模仿HIPPO途径。他们将两种药物混合在一起，使用数学模型和药理学方法来确定这两种药物是单独起作用还是协同作用。

“我们的发现超出了我们的预期:这两种药物以协同的方式起作用，使用细胞和患者来源的TNBC异种移植模型，在体外和体内有效地降低了肿瘤生长，”勒布伦博士说，他也是麦吉尔医学院的教授。

协同作用几乎完全根除了肿瘤

在这项研究中，研究人员注意到维替泊芬诱导细胞死亡通过凋亡——一种非常经典的细胞死亡机制。另一方面，Torin1通过一种称为巨胞饮(macropinocytosis)的非凋亡机制诱导细胞死亡，这是一种内吞过程，也被称为“细胞饮用”，它允许细胞外的所有营养物质和液体被纳入细胞，最终导致细胞内爆和灾难性细胞死亡。

“巨胞增多症是癌症的自然机制细胞利用它们自己的优势，使它们长得更大更快，”戴博士解释说。“我们意识到，当我们同时使用这两种药物时，Torin1利用这种机制来促进维特泊芬纳入细胞，从而增加后期凋亡细胞死亡的影响。正是这种协同作用使得这两种药物能够有效地抑制肿瘤的形成。”

影响/结果

这项综合研究的结果定义了一种新方法，通过同时靶向促癌和抑癌途径，有效地预防肿瘤形成并减少肿瘤负担，即肿瘤的大小或体内癌症的数量。建议的目标联合治疗将有助于填补转移性乳腺癌领域的一个重要医疗空白。

最后，这项研究强调了体内CRISPR全基因组筛查在识别癌症临床相关和创新治疗方式方面的力量和稳健性。

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