研究表明高脂肪饮食和结肠癌之间有新的联系
几十年来，医生和营养师一直在敦促人们限制高脂肪食物的摄入，理由是高脂肪食物与健康状况不佳以及糖尿病、心脏病和癌症等美国人的一些主要死亡原因有关。
根据疾病控制和预防中心的说法，高饱和脂肪的膳食成分，如红肉，被认为是导致肥胖的原因风险因素对结肠癌症．饮食被认为对结直肠癌的风险有很大影响，饮食习惯的改变可能会减少高达70%的癌症负担。
其他已知的流行病学危险因素有家族史、炎症性肠病、吸烟和2型糖尿病。
但在所有增加结肠癌风险的风险因素中，饮食是一个最容易控制的环境和生活方式因素——只要改变人们的行为和饮食习惯——如果我们知道确切的联系。
生命科学学院助理教授Miyeko Mana说:“流行病学证据表明，肥胖和增加患肿瘤的风险之间有很强的联系。”“在肠道里干细胞可能是癌症的起源细胞。那么，这种联系是什么呢?饮食会导致肥胖和结直肠癌的恶性循环。”
现在，由Mana和她的团队领导的一项新的亚利桑那州立大学研究比以往任何时候都更详细地展示了高脂肪饮食如何引发导致肠癌和结肠癌的分子级联事件。这项研究发表在该杂志上细胞的报道．
地窖里的故事
当食物被分解并通过肠道时，它们会与肠道内表面的肠道干细胞(ISC)相互作用。这些ISCs位于肠道的一系列规则折叠的山谷中，称为隐窝。
ISCs被认为是调节肠道肿瘤形成的通道高脂肪饮食，并增加患癌症的风险。在ISCs中有高脂肪传感器分子，可以感知细胞中的高脂肪饮食水平并作出反应。
“我们一直在跟踪干细胞适应气候变化可能需要的机制高脂肪饮食这就是我们遇到ppar的地方，”Mana说。这些过氧化物酶体增殖物激活受体(或ppar)触发了一个提高癌症风险的细胞程序，但确切的机制尚不清楚，因为存在多种类型的ppar，而且理清它们的作用很复杂。
“有3个ppar家族，分别命名为delta、alpha和gamma。起初，我以为只有PPAR delta基因参与其中，但为了看看该基因是否真的对表型负责，你必须去除它。”
Mana的团队能够探索和揭示个体PPAR delta和alpha的作用小鼠模型控制它们在细胞中的活动。在她的团队的研究中，小鼠被长期给予高脂肪或正常饮食，并仔细监测每种PPAR的活性，以研究其对癌症风险的影响。
在他们的基因敲除研究中，他们首先去除了PPAR delta基因。
“但当我们从肠道中取出它时，我们仍然观察到表型。所以，我们想知道是否有另一个PPAR在补偿这就是我们想到PPAR的地方。这两种(PPAR δ和PPAR α)似乎都是干细胞内这种高脂肪饮食表型所必需的。”
这让Mana很沮丧，因为她马上就知道，开发一种潜在的治疗方法来抵消ppar已经成为一项更高的任务。
“当你从治疗角度考虑这个问题时，如果你在饮食中加入了大量脂肪，想要降低患结肠癌的风险，针对两个不同的因素比只针对一个因素更具挑战性。”
往下游看
为了进一步梳理出基因的复杂性，Mana接下来将注意力转向了ppar的下游。
通过他们的研究，并使用新的贸易工具，他们能够慢慢梳理出细节——对来自小肠和结肠不同区域的单个细胞进行分子测序，用质谱法测量不同代谢物的数量，用燃料来源的放射性同位素测量碳流。
他们的第一个重要线索来自代谢分析。在他们分离的ISC隐窝细胞中发现的高脂肪饮食增加了脂肪的代谢，同时减少了糖的分解。
Mana说:“所以，我们更关注这两个因子(ppar)可能针对的目标，那就是线粒体蛋白Cpt1a。”“这是将长链脂肪酸(LCFAs)导入线粒体使用所必需的。低脂肪脂肪酸是高脂肪饮食的一部分。”
当他们对Cpt1a进行小鼠敲除研究时，他们发现它们可以阻止肿瘤的形成。Cpt1a的缺失抑制了隐窝中ISCs的扩张和增殖。
“如果你去除Cpt1a，你就不会在肠干细胞中出现这种高脂肪饮食表型，”Mana说。“所以，在这一点上，你降低了肿瘤发生的风险。”
一种新的模式出现了
根据他们的数据，Mana的团队可以追踪癌症的发展，从饮食一直到肿瘤的形成。
首先，脂肪被分解为游离脂肪酸。然后，游离脂肪酸会刺激诸如ppar之类的传感器，并开启能够分解脂肪酸的基因。
接下来，盈余游离脂肪酸被运送到线粒体，线粒体可以通过氧化燃烧它们，以产生更多的能量来喂养干细胞，从而繁殖、生长和再生肠道组织。但是当ISCs数量增加时，突变发生的可能性就更大了——仅仅是随机突变和纯粹的细胞数量——从而导致结肠癌．
“我们的想法是，这个更大的细胞池留在肠道中，积累突变，这意味着它们可以成为突变细胞的来源，导致转化和肿瘤的发生，”Mana说。“我们确实认为，当有条件扩大你的干细胞库时，这是很有可能的。”
Mana的小组还发现，与对照组相比，在这个模型中，通过加速肿瘤的发生，喂食高脂肪饮食大大加速了死亡率。
“你从饮食中摄入的这些脂肪水平会影响你的茎细胞可能是以一种相当直接的方式，”Mana说。“我认为，我们在研究中发现的令人惊讶的事情之一是，脂肪酸可以产生如此直接的影响。但你可以去除这些ppar，你可以去除CPT1a，肠道就没事了。”
新的希望
有了这项研究的新证据，人们希望有一天能将他们的研究成果应用于人类结肠癌。
“到目前为止，这些研究都是在这些小鼠模型上进行的，”Mana说。“我们开始的一个想法是了解在自然或药理学背景下可能出现的肿瘤的代谢依赖性，然后针对这些代谢程序来损害肿瘤，而不是正常组织。我们在高脂肪饮食模式方面取得了进展。但最终的目标是消除或预防人类的大肠癌。”
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