2021年6月10日

研究显示某些巨噬细胞如何抑制抗肿瘤免疫

路德维希癌症研究所的一项研究进一步证明，居住在我们重要器官所在的体腔中的巨噬细胞可以通过分散免疫系统的抗癌CD8+ T细胞来帮助肿瘤生长。

报道在本期的癌症细胞由纪念斯隆·凯特琳(MSK)的路德维希研究员Taha Merghoub和Jedd Wolchok以及MSK的Charles Rudin领导的这项研究表明腔-居住巨噬细胞表达高水平的Tim-4，磷脂酰丝氨酸(PS)的受体，一种分子，他们意外地发现在高度激活的，细胞毒性和增殖CD8+ t细胞的表面。

MSK路德维希合作实验室的助理主治医生Andrew Chow解释说:“我们认为渗透到腹腔的t细胞可以通过与表达tim -4的巨噬细胞的相互作用而分散注意力。”

研究人员还表明，在癌症小鼠模型中阻断Tim-4可以防止这种分散作用，提高免疫疗法的有效性。

MSK路德维希合作实验室的联合主任Merghoub说:“我认为，在这些浆液腔巨噬细胞表达高水平Tim-4的患者中，阻断Tim-4将使基于免疫的治疗更加有效。”

就像生活在不同城市的人可能有不同的风俗习惯或口音一样，我们体内的巨噬细胞也可以根据它们所居住的组织，采用特殊的功能，对疾病做出不同的反应。科学家们对这种局部反应越来越感兴趣，因为巨噬细胞的活动可以影响疾病或损伤的恢复以及对药物的反应治疗．

Merghoub, Wolchok, Rudin, Chow及其同事在注意到癌症患者胸膜腔和腹膜腔(分别包含肺部和胃肠道器官)有病变后，开始探索巨噬细胞在肿瘤免疫抑制中的作用，免疫检查点阻断疗法刺激CD8+ T细胞攻击肿瘤。

“这告诉我们，这些蛀牙中有某种免疫抑制剂，所以我们去寻找它可能是什么，”周说。

先前的研究表明，体内其他免疫抑制部位，如肝脏和骨骼，含有表达高水平Tim-4的巨噬细胞。其他研究表明，生活在小鼠胸膜和腹腔中的巨噬细胞也表现出强烈的Tim-4信号。

因此，研究人员怀疑腔内巨噬细胞可能通过Tim-4的作用损害CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。

当研究人员分析人类肺癌患者的腔内巨噬细胞时，这些怀疑在一定程度上得到了证实，他们发现尽管Tim-4水平在个体之间有所不同，但那些受体水平较高的人倾向于减少CD8+ T细胞的存在，而CD8+ T细胞具有对肿瘤做出反应的特征。

基于这些观察，研究人员探索了阻断Tim-4是否会增强PD-1阻断疗法在腹膜腔结肠癌和肺癌临床前小鼠模型中的疗效。

“我们的研究表明，当你同时阻断两种分子时，你会得到最好的肿瘤保护，”Chow说。

虽然单独阻断Tim-4并不能减少小鼠的肿瘤数量或提高生存率，但它确实增强了PD-1阻断所提供的肿瘤保护，并增加了小鼠体内CD8+ T细胞的数量腹膜腔．研究人员还表明，Tim-4阻断剂降低了过继t细胞治疗中的免疫抑制，在过继t细胞治疗中，肿瘤靶向t细胞被分离出来，在实验室中选择性培养，然后重新注入患者体内。