调制雷帕霉素靶蛋白促进自噬,降低有毒杭丁顿蛋白

全球研究人员的重点是清理有毒突变杭丁顿蛋白,导致神经细胞死亡和系统性障碍在亨廷顿氏病(HD)、毁灭性的、无法治愈的,进行性神经退行性遗传疾病。巴克研究所我实验室的科学家们发现,针对蛋白质称为FK506-binding 51或FKBP51通过自噬促进这些毒性蛋白的清除,一个自然的过程,细胞循环受损线粒体蛋白质和营养和使用它们。

发表在自噬,研究人员表明,FKBP51促进自噬通过一个新的机制,可以避免与雷帕霉素相关的令人不安的副作用,小鼠的免疫抑制药物也延长寿命。他们表现出的小药理抑制剂雷帕霉素和FKBP51, SAFit2保护高清神经元,但两种药物的机制是不同的。

避免雷帕霉素的负面影响的可能性

研究人员专注于一个叫做FKBPs结合蛋白家族和专门FKBP51,大多数改变在老鼠和人类干细胞的HD模型。在科学家的研究发现,FKBP51作用于独立通路mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶),这是与雷帕霉素。科学家还发现了一个小分子,SAFit2穿过血脑屏障和促进自噬和减少了有毒的致病蛋白质通过mTOR-independent途径。

“雷帕霉素可以有正面和负面的影响,这个新的分子可以给我们一个路要走后毒性蛋白没有这些并发症,”巴克教授Lisa我说博士研究的主任,他补充说,这些发现也明显的衰老。“我们知道FKBP特异表达在衰老,这一现象可能导致有毒的积累与其它老年性疾病相关的蛋白质。SAFit2,神经保护,可以给我们另一个选择促进自噬和清除致病蛋白质或蛋白质积累在疾病和衰老与其他条件。”FKPB51 has been implicated in Parkinson's and Alzheimer's diseases as well as post-traumatic stress disorder and schizophrenia.

第一作者的工作,芭芭拉•Bailus博士是前在我实验室博士后。“事实上,SAFit2穿过血脑屏障是重要的,”Bailus说,他现在是助理的凯克研究所的遗传学教授克莱尔蒙特,CA。”在我们的高清的小鼠模型中,小分子与FKPBP51和清除有毒蛋白在大脑皮层和纹状体的神经回路的一部分自主运动的必要条件。”

我实验室将与SAFit2做临床前工作,由一个合作者,Felix Hausch博士,博士,在达姆施塔特工业大学、德国。

高清的当前状态的临床试验

最近失败的实验药物测试在欧洲和加拿大对高清亮点的绝望被迫应对疾病的患者,通常认为受害者死亡大约20年发病后可观察到的症状。该药物是由Ionis和罗氏公司,是一个反义寡核苷酸(麻生太郎)。它旨在沉默基因负责高清,并必须注入充满液体的空间之间的薄层覆盖大脑和脊髓的组织。虽然失败试验的细节还没有公布,我说,药物似乎并没有意识到扩散到整个大脑,ASOs可能意外的毒性作用和ASOs不达到所有受影响的外围组织。高清影响协调,导致认知能力下降和精神问题。

“虽然我们曾希望这种药物最终为患者急需治疗工作,我们在这个领域已经意识到我们需要微创治疗高清更容易容忍,”我说。“我不知道如果我们能够这样做小分子,但在这一点上它显示潜力,我们期待在临床前实验评估其影响。”