概nanoparticle-based抗炎治疗

肌营养不良是一组遗传性疾病导致肌肉质量和功能的逐渐丧失的病人,无法治愈的杜氏肌肉营养不良症(DMD),影响身体的肌肉,主要在男孩,尤其严重。DMD可能由7000多个独特的最大突变基因的人类基因组编码核心蛋白在肌肉纤维。虽然这惊人数量的突变不定地阻止肌肉功能,所有受影响的肌肉分享另一个常见feature-chronic炎症。

作为慢性炎症明显的速度和程度肌肉变性,研究人员追求不同的抗炎方法,可以应用于DMD患者的肌肉弱化。迄今为止,它已成为广泛,系统应用抗炎疗法不能在单个肌肉和达到足够的功效,此外,他们会中毒患者,增加感染的风险。克服这些障碍,局部行为疗法可以应用现场在受影响的肌肉会有明显的优势。

现在,哈佛大学的一个研究小组的生物工程研究所和约翰·a·保尔森工程和应用科学学院(海洋)由Wyss研究所成立核心教员大卫•穆尼博士,专门开发了一种新方法,设计了抗炎纳米颗粒(NPs),可以应用在本地和选择性慢性发炎的肌肉严重影响或恶化的风险更为直接,也许很难达到口服治疗。在DMD的先进的小鼠模型,这种策略增加肌肉的体积由肌纤维和改善肌肉功能通过提高渗透抗炎调节性T细胞的数量(亚)。研究结果发表在科学的进步。

生物材料解决方案:设计和验证

“使用NP-based细胞因子传递,我们可以创建一个治疗免疫状态的肌肉受到demand media,目标炎症疾病的通用驱动程序,“穆尼说,Wyss研究所负责人Immuno-Materials平台,也是海洋生物工程教授罗伯特·p·Pinkas家庭。“鉴于interleukin-4本地化提供高效的细胞因子(il - 4),这种方法可以作为一个独立的治疗,或在未来用于结合遗传方法旨在修复具体模式突变的患者。”

促炎和抗炎免疫细胞招募浪费肌肉和内部进一步分化被认为发挥积极进行拔河比赛。都可以暂时占上风肌肉经历连续的肌纤维损伤和再生周期,在长期,受伤总是赢家。重要的是,免疫细胞的身份和活动由pro和抗炎细胞因子,控制immune-modulating分子免疫或其他细胞释放的肌肉组织。

2018年,穆尼的团队表明,金纳米粒子(NPs)呈现interleukin-4抗炎细胞因子(il - 4)当本地注入严重受伤的肌肉的老鼠,能提高肌肉的力量控制NPs的40%。NPs设计这样一个核心NP黄金的部分涂上一层的生物相容性的聚合物聚乙二醇(PEG)。NP的部分表面显示空白的涂料,细胞因子il - 4分子被束缚(化学共轭),允许他们受周围的挂钩,保护和保持生物活性长时间后注入肌肉组织,肌肉免疫细胞的上升。

研究NPs携带的影响il - 4 NPs以及NPs携带il - 10(一个不同作用抗炎细胞因子)DMD-affected肌肉,研究人员利用现有的小鼠模型,称为Mdx,携带特定DMD基因突变在人类患者。当肌肉变性发生Mdx老鼠比在人类患者慢得多,他们开发了一种microinjury方法的后肢肌肉年龄Mdx老鼠反复受伤加快小鼠疾病进展和更紧密地模仿人类疾病。在Mdx老鼠,microinjury引起慢性DMD-like炎症和损伤持续几个星期。

振兴肌肉与T细胞的作用

一周后终止microinjury过程,他们注射il - 4 NPs(和il - 10 NPs)直接进入长期受伤的肌肉,两周后的影响分析。“细胞因子疗法与il - 4但不是il - 10共轭NPs显著增加截面由区域肌肉纤维,在活体动物,治疗肌肉收缩力增加到了原来的4倍,速度(速度)与对照组小鼠相比,”第一作者特蕾莎Raimondo博士说,谁执行这项工作作为研究生在穆尼的小组现在是麻省理工学院博士后研究员。

DMD成为最威胁生命当隔膜和心脏肌肉的影响。这个团队希望有一天,他们的策略可以帮助改善病人的呼吸和心脏功能,尽管未来的研究需要评估这种可能性。

“有趣的是,我们可以记下再生效应增加到一个特定亚群,一个已知的免疫抑制T细胞类型对抗炎症过程中肌肉削弱了DMD。”

研究小组观察到亚群的数量增加了50%岁的长期受伤的肌肉Mdx老鼠,而其他类型的免疫细胞的数量,包括中性粒细胞,树突细胞、自然杀伤细胞、单核细胞和巨噬细胞与NP-based细胞因子治疗保持不变。

特别是巨噬细胞,在抗炎状态称为平方米,也曾建议贡献恢复肌肉力量和功能在DMD小鼠模型,和被发现以前穆尼的团队是关键在正常小鼠修复严重受伤的肌肉。然而,在先进的Mdx的慢性发炎的肌肉模型与NP-based il - 4的治疗目标在新的研究中,M2巨噬细胞没有明显影响治疗效果。“我们的发现强调,同一细胞因子疗法相结合能够实现不同的免疫和治疗结果对肌肉的影响依赖于类型的炎症存在,“穆尼说。

“这种方法由戴夫·穆尼组Wyss Immuno-Material倡议可以开发作为一种替代方法,战略应用解决方案治疗杜氏肌萎缩症患者的肌肉质量和功能的损失不能有效地停止以任何其他方式。相同的基本原则NP-based细胞因子疗法也可以潜在的各种各样的其他肌肉疾病,炎症是主要力量,”医学博士说,唐纳德·因格贝尔Wyss创始董事博士,他也是Judah Folkman血管生物学教授哈佛医学院和波士顿儿童医院,和海洋生物工程教授。