中性粒细胞是癌症致命弱点的秘密吗?

一项研究发表在2021年6月10日的《细胞描述了一种非凡的新机制，通过这种机制，人体自身的免疫系统可以在不损害宿主细胞的情况下消除癌细胞。这一发现有可能开发出对癌细胞有选择性、对正常细胞和组织无毒的一流药物。如果成功，这一发现可能会通过确保在正确的时间以正确的剂量提供正确的药物来改善精准医疗的实践。

我们的免疫系统在我们抵御疾病的同时保持健康的能力中起着至关重要的作用。例如，免疫系统有能力识别和攻击广泛的感染性病原体，包括细菌、真菌和原生动物。芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员对了解免疫系统是否以及如何对癌症产生类似的反应很感兴趣。

这一发现可能揭示癌症的弱点，或阿喀琉斯之踵，并使开发新的、更有效的治疗方法成为可能，副作用更少。

多形核中性粒细胞(PMNs)，一种白细胞，提供了一个强有力的线索。pmn对免疫系统发出的化学信号作出反应，并迁移到身体需要它们的不同部位。然而，它们导致癌细胞死亡的确切机制还不完全清楚。通过这项新研究，芝加哥大学的研究小组确定了中性粒细胞弹性蛋白酶(ELANE)是由人类中性粒细胞释放的一种主要的抗癌蛋白，可以激活癌细胞中的细胞死亡途径。ELANE导致癌细胞在肿瘤和远处扩散的地方死亡，同时保留附近的健康细胞。

“退一步说，我认为我们偶然发现的是我们身体对突变细胞的第一反应，”该论文的第一作者、芝加哥大学本·梅癌症研究系副教授列夫·贝克尔博士说。“细胞不断变化，突变不断累积。有些人会得癌症，有些人不会。我们发现的途径可能有助于解释我们的免疫系统消除这些突变细胞的原始机制。”

通过人类和小鼠模型，Becker和同事观察到ELANE启动了一个复杂的癌症杀灭程序，该程序抑制细胞生存途径，诱导DNA损伤，提高线粒体活性氧的产生，并最终激活程序性细胞死亡，即细胞凋亡。

这一连串的事件是由pmn分泌的一种叫做弹性蛋白酶的酶引发的，这种酶可以把蛋白质分解成更小的分子。结果，这个过程释放了CD95死亡域，这个系统负责保存免疫系统通过控制细胞凋亡来达到平衡。激活的CD95死亡结构域然后与组蛋白H1相互作用，组蛋白H1在癌细胞中升高，以维持其基因组的稳定性。

ELANE在许多类型的癌细胞系中持续激活该程序，但在任何非癌细胞中都没有。根据研究人员的说法，ELANE对癌症细胞与非癌细胞的特异性可能会限制潜在的毒性，在注射了ELANE的无肿瘤小鼠中观察到的副作用较少加强了这种可能性。这种选择性杀戮也保护了免疫力细胞使它们能够利用释放的抗原，并产生增强的免疫反应，延伸到癌症扩散的部位。

因为它能大范围的杀死癌症细胞在美国，无论癌症的基因构成如何，这种治疗方法都可能起作用。研究人员证明了ELANE对九种基因多样化的癌症的疗效，包括难以治疗的癌症，如三阴性乳腺癌、黑色素瘤和肺癌。

除了上述发现之外，研究人员还报告说，他们发现了人类和小鼠中性粒细胞在释放活性ELANE方面的差异，并表明猪胰腺弹性蛋白酶(PPE)，一种类似于ELANE的蛋白质，对肿瘤抑制剂不太敏感，诱导了更好的治疗反应。

研究人员表示，未来的研究有必要了解如何最大化ELANE/PPE的治疗效果，无论是作为单一治疗还是与其他癌症治疗联合使用。

贝克尔说:“这是其中一个发现，如果我们走的是在老鼠身上开始的传统路线，我们就永远不会发现它。”“在这种情况下，我们从患者的观察开始，将其带回实验室在小鼠身上进行进一步研究，我们希望能够将其作为一种新的癌症治疗方法应用于人类。”

独特的方法癌症治疗可以转化为现实世界的应用。贝克尔是Onchilles Pharma的科学创始人兼董事，该公司最近获得了投资者的A轮资金支持，以推进基于他在临床前概念验证研究中的工作的首个候选药物。

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