克服一种新发现的对现代前列腺癌药物的耐药性
癌细胞具有一种不可思议的进化和适应能力，能够克服针对它们的治疗方法。
而患者生存已经被现代药物所扩展，这些药物可以阻止促进前列腺癌的雄性激素的产生或作用，如enzalutamide, apalutamide, darolutamide和abiraterone等雄激素受体抑制剂，最终这些药物停止工作。此时，患者的疾病被认为是无法治愈的，或医生所说的转移，去势抵抗性前列腺癌．
在一项新的研究中，由密歇根大学Rogel癌症中心前列腺和泌尿生殖医学肿瘤科主任Joshi Alumkal博士领导的研究团队发现了一种被称为“谱系可塑性”的重要抵抗类型的新机制。这时，抗阉割的前列腺癌经历了致命的身份转换——从类似腺细胞转变为神经内分泌细胞，它的行为更像小细胞肺癌．
使用人类和小鼠细胞模型和患者组织活检的发现出现在临床癌症研究并概述了一种有望克服这种形式的耐药性的途径:BET溴化域抑制剂。这些化合物对参与调控基因激活的溴域和末端外(BET)蛋白起作用。
“我们知道，随着我们使用更多更新和更有效的雄激素受体抑制剂，神经内分泌前列腺癌的治疗正在变得越来越频繁，”Alumkal说。“我们之前对使用这些新型雄激素受体抑制剂的患者进行的研究表明，神经内分泌前列腺癌在17%的病例中被发现。相比之下，我们发现不到1%的患者没有经历任何形式的雄激素受体抑制。这强烈表明，对雄激素受体功能的干扰导致了我们现在在临床上看到的治疗性神经内分泌前列腺癌数量的增加。”
诊断为治疗期神经内分泌前列腺癌的患者比肿瘤仍为腺癌(腺肿瘤)的患者的预后要差得多，存活时间仅为腺癌的三分之一左右。此外，对于正在治疗的神经内分泌前列腺癌患者，治疗选择非常有限。
“我们开始了解肿瘤是如何转变为神经内分泌的，雄激素受体抑制对这一过程的影响，以及阻止转变为神经内分泌前列腺癌的方法，”Alumkal说，他也是密歇根大学罗盖尔癌症中心转化和临床研究项目的联合负责人。
这一调查始于Alumkal在俄勒冈健康与科学大学的奈特癌症研究所时，并在2019年转到密歇根大学后继续进行。这项工作包括其他机构的许多合作者，包括来自哈佛大学丹娜-法伯癌症研究所、华盛顿大学、弗雷德·哈奇森癌症研究中心、加州大学旧金山分校海伦·迪勒家族综合癌症中心和纪念斯隆·凯特琳癌症中心的科学家。
有希望的对策
研究人员试图回答的主要问题是，现代前列腺癌药物——新的、更有效的雄激素受体抑制剂——是否能够如此有效地关闭某些肿瘤中的雄激素受体，以至于这些药物实际上能够促进肿瘤转变为神经内分泌肿瘤。
答案似乎是肯定的。
通过使用对新的雄激素受体抑制剂敏感的实验室细胞模型或具有获得性耐药性的对应细胞模型进行的一系列实验，研究团队发现雄激素受体抑制会强化抗药细胞中的神经内分泌前列腺癌系系可塑性程序——这一效果在敏感细胞中无法实现。
阿尔卡尔说:“最终，我们发现，一个关键的差异可能使耐药细胞产生不同的反应，并变得更加神经内分泌，这是由于它们的DNA组织和包装的方式。”“在耐药细胞中，当雄激素受体受阻时，染色质的组织方式更有利于启动神经内分泌程序。这就好像抵抗细胞已经进化出了一个兔子洞，通过这个兔子洞，它们可以改变自己的身份，逃脱雄激素受体的抑制。我们还发现，高水平的转录因子E2F1，参与干细胞和细胞分化，对耐药很重要细胞’转换身份的能力。”
正是这项工作揭示了神经内分泌癌的治疗机制，也指出了一种潜在的解决方案:BET抑制剂。
虽然E2F1不能直接靶向，但Alumkal的团队确定E2F1与BET溴化结构域蛋白合作，开启神经内分泌前列腺癌谱系可塑性程序。研究小组发现，在细胞模型中阻断BET溴化域蛋白可以阻止该程序的激活，该程序驱动神经内分泌前列腺肿瘤的发展。
“当我们用BET抑制剂治疗各种治疗产生的神经内分泌前列腺癌细胞系时，我们大大降低了这些肿瘤的生存能力，包括来自患者的肿瘤，”Alumkal说。
这项研究建立在Alumkal和同事之前的临床试验基础上，该试验发现Zenith表观遗传学公司开发的一种BET溴域抑制剂化合物ZEN-3694对雄激素受体活性最低的患者的去势抵抗性前列腺肿瘤最活跃。此外，试验中那些在研究登记前对雄激素受体抑制剂反应不佳的肿瘤患者似乎对ZEN-3694有最持久的控制，这表明最具侵袭性的肿瘤可能特别容易受到BET溴域抑制。
“我们回顾并确定ZEN-3694临床试验中的几名患者患有治疗性神经内分泌前列腺癌，”Alumkal说。“当我们观察那些表现最好的患者时，他们的E2F1和BET溴化域蛋白BRD4表达量最高，而雄激素受体表达量最低。”
他补充说:“当我们检查我们在细胞模型中发现的神经内分泌前列腺癌谱系可塑性程序时，我们发现这些相同的基因在治疗紧急神经内分泌前列腺癌患者的肿瘤中高度打开，这些患者对ZEN-3694治疗反应最好。”
最终，Alumkal说，研究指出BET溴域抑制剂可能对那些不再依赖雄激素受体的前列腺癌患者和那些有治疗性神经内分泌亚群的患者最有益处前列腺癌癌症特别是在转录因子E2F1可能发挥重要作用的肿瘤中。
在当前研究结果的基础上，一项规模更大的国际随机临床试验正在计划中，以评估ZEN-3694的有效性，并特别关注那些对雄激素受体抑制剂反应不佳的男性肿瘤患者，这些肿瘤可能对雄激素受体抑制剂依赖性较低雄激素受体。
