新批准的靶向治疗sotorasib可延长KRAS g12c突变肺癌患者的生存期

据德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员称，CodeBreaK 100研究的II期队列结果显示，KRAS G12C抑制剂sotorasib治疗之前治疗过的KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的客观缓解率为37.1%，中位总生存期为12.5个月。该研究结果于今天在2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布，并发表在《美国临床肿瘤杂志》上新英格兰医学杂志。

试验结果表明，靶向治疗在大量预先治疗的患者群体中是安全且耐受的。该研究结果使sotorasib成为第一个在注册II期临床试验中证明总生存期获益的KRAS G12C抑制剂。

Sotorasib于2021年5月28日获得美国食品和药物管理局(fda)批准，基于CodeBreaK 100试验的先前报告结果。这是有史以来第一个获得监管机构批准的直接KRAS抑制剂。

“30多年来，KRAS一直是一个难以捉摸的治疗靶点，被认为是‘不可治愈的’。“这项试验提供了令人信服的证据，证明突变KRAS可以成功地、有选择性地靶向治疗，从而在不影响生活质量的情况下显著延长生存期，”主要作者、医学博士、胸/头颈医学肿瘤学助理教授Ferdinandos Skoulidis说。“这些结果以及sotorasib的监管批准，对KRAS g12c突变肺癌患者来说是一个重要的里程碑，他们现在有了一个批准的靶向治疗选择。”

KRAS是NSCLC中最常见的致癌驱动因子，在25-30%的患者中发生突变。Sotorasib (AMG 510)是一种不可逆的选择性小分子抑制剂，靶向KRAS突变蛋白KRAS G12C的特定类型，KRAS突变蛋白存在于约13%的肺腺癌中。

研究显示快速，持久的临床疗效和可容忍的副作用

这项单臂、多中心试验招募了126例局部晚期或转移性KRAS g12c突变的NSCLC患者，这些患者在接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后进展。Sotorasib是一种每日一次的口服药物。主要终点为客观反应，由独立的中心评价评估。

研究发现46例患者(37.1%)客观缓解，包括4例完全缓解(3.2%)和42例部分缓解(33.9%)。100例(80.6%)患者病情得到控制，肿瘤缩小或保持稳定。的中位总生存期12.5个月，中位缓解持续时间11.1个月，中位无进展生存期6.8个月。

毒性是可控的，主要是低级别的，只有9名患者(7.1%)由于治疗相关的不良事件而停止治疗。88例(69.8%)患者发生治疗相关不良事件，其中25例(19.8%)为3级事件，1例(0.8%)为4级事件。

研究参与者的中位年龄为63.5岁，男女比例平均(50%)。大多数患者为白人(81.7%)，其次为亚洲人(15.1%)，黑人(1.6%)和其他种族(1.6%)。患者接受了多达三线治疗，96.8%的患者有转移性疾病。共有81%的患者先前接受过基于铂的化疗和免疫检查点抑制剂。

Skoulidis说:“10名患者中有8名肿瘤缩小或保持稳定，这些患者的症状经常得到改善。”“他们能够活得更久、更活跃，因为这一点靶向治疗与任何会对患者生活质量产生不利影响的重大毒性无关。”

Sotorasib在挑战性亚群中有效，更多的研究正在进行中

该研究还分析了分子亚组之间的反应，并在STK11共突变患者中发现了特别令人鼓舞的结果，没有同时发生KEAP1突变。该组50%的客观缓解率和11个月的中位无进展生存期值得注意，因为stk11突变的肿瘤往往对标准护理疗法(包括免疫治疗和化疗)反应不佳。

研究人员还发现了其他分子亚群对sotorasib的反应。该药在具有与年龄、既往治疗线和其他人口统计学相关的广泛基线特征的患者中显示出广泛和一致的活性。

“这些研究结果改变了实践，但我们的工作还没有完成，”Skoulidis说。“目前正在进行广泛的努力，以了解对sotorasib反应的决定因素，并确定耐药性的全部可能机制。这些结果代表了我们在对抗kras突变肿瘤的进展中迈出的基础一步，并可能成为更有效的联合治疗方案的垫脚石。未来看起来很有希望。”

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