p -糖蛋白可以清除大脑中与阿尔茨海默病相关的毒素

新加坡管理大学的一组生物科学家已经证实，p -糖蛋白(P-gp)有能力从大脑中清除与阿尔茨海默病有关的毒素。

这一发现可能会为这种影响近600万美国人的疾病带来新的治疗方法。正是这种希望促使首席研究员詹姆斯·w·麦考密克和劳伦·安默曼作为新大研究生继续进行这项研究，因为他们的祖母都在新大期间死于这种疾病。

在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，异常水平的淀粉样蛋白β聚集在一起，形成斑块，聚集在神经元之间，破坏细胞功能。这被认为是引发记忆丧失、思维混乱和阿尔茨海默病其他常见症状的关键因素之一。

“我们能够通过计算和实验证明，体内关键的毒素泵P-gp能够运输这种淀粉样蛋白β蛋白质新大生物科学系副教授约翰·怀斯(John Wise)说，他也是发表在《柳叶刀》上的这项研究的合著者《公共科学图书馆•综合》．

他说:“如果你能找到一种方法，在易患阿尔茨海默病的人的保护性血脑屏障中诱导更多的p -糖蛋白，也许他们可以接受这种治疗，这将有助于推迟或预防疾病的发作。”怀斯强调，这一理论需要更多的研究。

SMU(南卫理公会大学)的研究还首次提供了强有力的证据，证明P-gp可能能够排出比以前认为的更大的毒素。

P-gp是自然清除细胞毒素的方式。就像你家的抽水水泵从地下室抽水一样，P-gp在细胞内吞下有害药物或毒素，然后将它们吐回细胞外。

“你会在身体寻找保护器官免受毒素侵害的地方发现P-gp，大脑也不例外，”合著者、新大教授、药物发现、设计和传递中心主任Pia Vogel解释说。

淀粉样蛋白β的大体积引起了p -糖蛋白是否真的能吸入它并将其泵出的问题。

“淀粉样蛋白β可能比众所周知的p -糖蛋白移动的小药物样分子大5倍。这就像拿着纽约披萨，试着把整片披萨塞进嘴里吞下去一样。”

事实上，P-gp似乎能够做到这一点，“极大地扩大了P-gp可以运输的东西的范围，这就为它可能与以前认为不可能的其他因素相互作用提供了可能性，”前SMU生物科学研究生麦考密克说。

这项研究是个人的

SMU的研究人员可能永远不会调查P-gp和淀粉样蛋白β之间的联系，如果不是因为麦考密克坚持不懈地追求这种联系。这位2017年毕业的博士生看到了初步研究，表明P-gp可能在将淀粉样蛋白从大脑中提取出来方面发挥作用，并问他的指导老师沃格尔和怀斯，他是否可以花一些时间来验证这一点。

两位教授承认，他们起初试图劝阻他，因为他们更关注P-gp在癌症患者对化疗产生耐药性方面的作用。然而，沃格尔说，麦考密克对弄清楚P-gp是否能够保护人们免受阿尔茨海默氏症“充满热情”。

他花了几个小时的时间使用他和怀斯创建的计算机生成的p -糖蛋白模型。该模型允许研究人员将几乎任何药物与P-gp蛋白对接，并观察它在P-gp的“泵”中如何表现。沃格尔、怀斯和其他SMU科学家多年来一直在研究这种蛋白质，以确定可能逆转恶性癌症化疗失败的化合物。

麦考密克在他的fiancée的帮助下完成了计算工作，Ammerman在5月份从SMU获得了生物学博士学位。

他们一起使用SMU的高性能计算机ManeFrame II对P-gp蛋白进行了多次模拟，发现每次P-gp都能“吞下”淀粉样β蛋白并将其推出细胞。

沃格尔说:“作为科学家的我，这个泵可以消耗这么大的东西，这绝对是令人惊讶的。”“约翰·怀斯和我都没有预料到这是可能的。”

两项体外实验证实了计算工作

研究人员在实验室进行了两个实验来证实计算结果。

在一项实验中，Ammerman使用了实验室购买的淀粉样蛋白β，这种蛋白被染成荧光绿色，在显微镜下很容易被发现。在多次试验中，Ammerman将人体细胞暴露在这些淀粉样蛋白中。她使用了两种类型的人类细胞——一种P-gp强烈表达，另一种P-gp不强烈表达。这使她能够测试两者之间的差异，看看P-gp是否将淀粉样蛋白β泵出。

淀粉样蛋白被明显地从P-gp过表达的人类细胞中推出，这支持了P-gp在接触时去除淀粉样蛋白的理论。

另一项体外实验从不同的方向得出了同样的结论。前研究生Gang (Mike) Chen在新加坡管理大学的药物发现、设计和传递中心工作，表明阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白β导致P-gp对三磷酸腺苷(ATP)的使用发生变化，表明两者之间存在物理相互作用。

ATP水解产生能量，P-gp用于将毒素或药物运输出细胞。当没有毒素存在时，P-gp的ATP率保持相当低。当运输货物时，P-gp的ATP水解活性通常会显著增加。

安默曼说:“尽管我们的工作不能帮助我们的祖父母，但我希望它能在未来帮助其他人。”“我们知道得越多，我们和我们之后的研究人员就越有能力解决和瞄准这些毁灭性的疾病。”

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