平滑肌过度PGC1α减弱动脉粥样硬化的兔子

在一项新的研究发表在循环研究江,chen yu张和萧红的小组从南京大学和王东进王集团从南京鼓楼医院报道PGC1α的关键角色在维持血管平滑肌细胞的收缩表型(VSMCs)和强调了PGC1α为动脉粥样硬化的治疗潜力。

的传统观点认为,异常扩散VSMCs促进斑块形成后血管损伤和炎症,而存在VSMCs斑块纤维帽的是有益的。虽然长期以来一直认为这些看似矛盾的功能VSMCs在动脉粥样硬化引起的显著的可塑性,直接证据VSMCs进行表型转换期间动脉粥样化形成体内只有被证明最近严格的血统跟踪研究。这些研究表明,VSMCs对动脉粥样硬化的贡献大大低估了。尽管VSMC表型调制在病变发病机制的重要性和斑块组成,底层的分子机制还有待阐明。

在不同的动物模型被用来研究动脉粥样硬化,兔子不仅提供了许多洞察人类的发病机制,但也造成了极大的转化研究。啮齿动物,如老鼠和老鼠,很抗动脉粥样硬化是由于高水平的HDL在流通。像人类一样但与啮齿动物、兔子被认为是低密度脂蛋白的哺乳动物,是敏感的膳食胆固醇和自发发展。然而,由于主要基因的相对轻松地操纵和繁殖,相比兔子,mice-such ApoE - / -和LDLR - / -小鼠仍然使用最广泛的实验室模型。然而,由于他们独特的脂蛋白代谢特征,病理生理更相似的灵长类动物比啮齿动物、转基因兔子仍然被使用在过去几十年研究人类动脉粥样硬化为了消除老鼠和人类之间的差距;因此,兔子是不可或缺的研究人类动脉粥样硬化模型。

尽管PGC1α的异常表达,线粒体生物起源的一个主监管机构,已被证明是与心血管疾病有关,在VSMCs PGC1α进行靶向治疗的作用尚未阐明动脉粥样硬化病变的形成。在当前的研究中,魏等人产生Tg兔子与SMC-specific PGC1α过度和显示,过度的PGC1αVSMCs显著改善高胆固醇食源性动脉粥样硬化斑块的形成。进食富含胆固醇的饮食后,从Tg VSMCs兔子表现出比他们更收缩表型non-Tg同窝出生的,导致减少巨噬细胞浸润,血管炎症,ROS生产、血管衰老,VSMC增殖。此外,类似vasoprotective效果观察培养人类主动脉smc和临床样本。总的来说,他们的发现证明PGC1α的有益作用调制VSMC表型和动脉粥样硬化的发病机制。

这项工作是必要的,原因如下:

1。作为第一个和最好的动物模型研究,兔子模型是一个更好的近似人类。然而,迄今为止,只有22行Tg兔子已经建立了研究心血管疾病由于基因操纵的相对困难和繁殖兔子与小鼠相比。大多数这些外源性特异表达基因系统或在兔肝细胞和直接参与脂蛋白代谢,例如,载脂蛋白及其相关酶。尽管许多脂类代谢相关因素中表达兔子肝脏和巨噬细胞,模型与artery-specific基因的超表达缺乏。通过生成转基因兔子表示PGC1α最小SM22启动子的控制下,动脉smc的活动是本构。HCD喂养后张的小组发现,尽管Tg兔子开发高胆固醇血症类似于non-Tg同窝出生,Tg兔子的意思是主动脉病变的大小明显减少。这一发现与先前的观察是一致的体外培养VSMCs的研究,表明动脉VSMCs直接atheroprotective PGC1α的角色。

2。作为一个强大的能量代谢协调器,PGC1α能源要求组织中高度表达,如棕色脂肪、肝脏、大脑和肌肉。PGC1α的功能是在VSMCs学习少,vasomotion的最终效果器和一个主要的细胞类型出席所有阶段的比骨骼肌和心肌细胞。尽管之前的体外研究表明,PGC1α可以抑制病理因素VSMC增殖和衰老,增加当地PGC1α表达式没有确凿证据显示体内。在目前的研究中,基于RNA-seq分析和一组实验化验HCD-fed主动脉媒体的控制和Tg兔子,他们发现PGC1α水平呈正相关的VSMC-restricted收缩基因表达,但负相关基金会合成VSMCs phenotype-related的特性,如增加促炎因子和基质金属蛋白酶的表达,增强活性氧产量和衰老,提升VSMC增殖。这些在培养VSMCs体内观察也证实,因此揭示小说的角色PGC1α保留的有益收缩表型VSMCs并增强其antiatherogenic函数。

3所示。他们的数据表明潜在样本atheroprotective PGC1α临床动脉粥样硬化的作用,进一步研究更精确的血统鉴定技术需要解决这种可能性,和调节PGC1α本身或增加的PGC1α水平VSMCs可能可行的动脉粥样硬化的治疗策略。