新的研究揭示了具有常见突变的癌症是如何对靶向药物产生耐药性的

丹娜-法伯癌症研究所的研究人员进行的一项新研究，让科学家们首次看到了对靶向异常KRASG12C蛋白的药物产生耐药性的肿瘤的基因组图景。他们的研究表明，这些细胞远非采用一种共同的途径来产生耐药性，而是采用一套惊人的不同途径，通常一次有几种。

这一发现，今天在线报道在新英格兰医学杂志，强调需要新的抑制KRAS的药物，而不是现有的药物。而且，由于耐药性可以通过许多不同的机制产生，对这些癌症的有效治疗可能需要KRAS抑制剂和其他靶向药物的组合。

“KRAS基因突变在各种癌症类型中相当常见，”Dana-Farber的Mark Awad医学博士说，他是该论文的共同第一作者，也是Dana-Farber的Shengwu Liu博士。“我们在这项研究中重点研究的KRASG12C突变在约13%的非小细胞肺癌(NSCLC)中被发现，它通常与烟草使用有关，在高达3%的结直肠癌中被发现，在一系列其他癌症中不太常见。虽然还没有针对这一特定分子亚型的靶向治疗被批准，但KRASG12C蛋白的两种抑制剂——adagrasib和sotorasib——在临床试验中显示出了希望，特别是在NSCLC患者中。”

而结果来自这些早期临床试验令人鼓舞的是，癌症通常会对这些药物产生耐药性，”阿瓦德继续说道。耐药性的机制——基因组和其他发生的变化使癌症重新开始生长——在很大程度上是未知的。这项研究试图找出它们。”

在一项多机构的努力中，研究人员从38名携带KRASG12C突变的癌症患者中收集了肿瘤样本，其中27例为NSCLC, 10例为结直肠癌，1例为结肠癌癌症阑尾。对样本的分析发现了17名患者对阿达拉西布耐药的可能原因，其中7名患者有多种原因。

阻力机制分为三类:

• kras的新改变- G12C以外的突变的发展(在氨基酸位置如G12, G13, R68, H95和Y96)或KRASG12C本身副本数量的增加。
• KRASG12C以外的一系列基因异常。这些基因包括BRAF、MET、ALK、RET、MAP2K1等。
• 在两个病例中，肺腺癌(始于分泌细胞的癌症)转变为鳞状细胞癌，这是NSCLC的另一种亚型。

KRAS基因改变和非KRAS基因异常的患者数量大致相等，许多患者同时具有这两种类型的耐药机制。

该研究的资深作者、丹娜法伯布里格姆妇女医院以及麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的医学博士安德鲁·阿吉雷(Andrew Aguirre)也领导了揭示与耐药性相关的KRAS突变的工作。Aguirre和他的同事创造了一系列细胞系，每个细胞系都包含G12C突变，以及KRAS基因其他地方的额外突变。该集合代表了KRASG12C中可能产生异常蛋白质的每一个可能的第二个突变。然后，研究人员进行了测试，看看哪些双重突变的基因使细胞有能力对sotorasib或adag拉西布类化合物产生抗性。他们还测试了研究小组在患者身上发现的KRASG12C的进一步突变版本。

他们发现，一些新的突变对两种药物都有抗性，而另一些只对一种药物有抗性。

Aguirre说:“除了识别接受adagrasib的患者中已经发生的耐药突变外，我们的研究还提供了KRASG12C中所有可能导致对adagrasib和/或sotorasib耐药的突变的图谱。”“这些结果将为肿瘤学家提供宝贵的资源，以解释未来发生在对这些药物产生耐药性的患者身上的获得性突变，并可能用于指导选择适合每个患者的KRASG12C抑制剂。”

研究结果指出了KRASG12C导致癌症的多种方式突变可以克服阿达拉西布的影响，作者说。Awad观察到:“KRASG12C突变的癌症在所有肺癌中占很大比例，许多制药公司正在开发KRASG12C抑制剂。”“我们希望，像这样揭示耐药性机制的研究，将有助于推动未来的联合疗法研究，以延迟或预防耐药性，或在耐药性发生时克服它。”