细胞治疗的新方法显示出对抗KRAS突变实体瘤的潜力

宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员开发的一项细胞免疫治疗新技术在实验室中显示出了很有希望的抗肿瘤活性，可以对抗曾经被认为是“不可药物”的难以治疗的癌症。喀斯特包括肺、结直肠和胰腺的突变。

这项研究发表在自然通讯，成功演示使用人类细胞一种t细胞受体(TCR)疗法可以被设计用来动员免疫系统攻击突变喀斯特实体瘤并缩小它们。临床前工作为目前处于计划阶段的治疗晚期胰腺的首次人体临床试验奠定了基础癌症在肿瘤含有特异性喀斯特突变并表达一种特定类型的人类白细胞抗原(HLA)，这种疗法就是用来识别的。

“我们已经证明了靶向突变体喀斯特高级作者Beatriz M. Carreno博士说，他是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学和实验室医学副教授，也是宾夕法尼亚大学细胞免疫治疗中心、艾布拉姆森癌症中心和帕克癌症免疫治疗研究所的成员。“我们期待着将这项研究提升到一个新的水平，更接近临床研究．"

喀斯特突变是在癌症中观察到的最普遍的突变之一，已被证明可以驱动肿瘤的发展和生长。直到最近，靶向疗法才成功地治疗了一种特定的疾病喀斯特在肺癌中最常见的突变;然而，目前还没有针对大多数其他疾病的治疗方法喀斯特突变在其他类型的肿瘤中更为普遍。突变体的免疫靶向喀斯特代表一种替代治疗方法，但较少研究和理解。

利用多组学方法，宾夕法尼亚大学的研究小组确定了特定的新抗原，这些新抗原与细胞上G12位点的突变有关喀斯特基因。新抗原是肿瘤DNA发生某些突变时在癌细胞表面形成的蛋白质片段。KRAS蛋白中超过75%的改变发生在G12，使其成为治疗的理想靶点。

有了这些知识，研究人员测试了一种针对特定的TCR疗法喀斯特G12突变与患者中高度流行的特定HLA类型相关。他们在小鼠肿瘤模型中显示，它可以有效地攻击和消除肿瘤细胞。HLAs是免疫系统的重要组成部分，因为它们编码细胞表面分子，将特定的新抗原呈现给T细胞上的T细胞受体。

换句话说，HLAs是这些工程T细胞发现和攻击肿瘤所需的关键遗传密码。

该研究进一步支持了新抗原靶向的使用肿瘤用于细胞治疗和癌症疫苗，这些研究已经在宾夕法尼亚大学医学院和其他地方进行。

重要的是，这项最新研究中的新抗原和HLA信息被用于开发TCR疗法实体肿瘤以及新的癌症疫苗。基于这些最新发现，该团队启动了一项疫苗临床试验，由宾夕法尼亚大学血液学肿瘤学助理教授Mark O'Hara博士领导，他是该研究的合著者，针对胰腺癌靶向突变喀斯特．

TCR的首次临床试验治疗预计最早于2022年在宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心推出，用于患有晚期胰腺癌的患者喀斯特在这项最新的研究中发现了突变和特定的HLA类型，这可能代表了高达10%的胰腺癌患者。然而，这项研究为扩大患者群体打开了一扇门，因为研究人员继续发现更多来自大脑皮层区域的新抗原喀斯特基因和其他突变的致癌基因涉及驱动癌症。

“我们提供的证据表明，这种致癌蛋白是一种非常有前途的免疫治疗临床靶点，”主要作者Adham Bear医学博士说，他是宾夕法尼亚大学血液学肿瘤学部门的讲师，也是宾夕法尼亚大学帕克癌症免疫治疗研究所的成员。“现在我们已经确定了这些新抗原和T细胞受体，我们的目标是转化这些发现，并将其应用于宾夕法尼亚大学开发新的治疗方法。”

Robert H. Vonderheide，医学博士，艾布拉姆森癌症中心主任，Gerald P. Linette，医学博士，佩雷尔曼医学院医学教授，共同作者。