2021年7月29日

抗抑郁药物氯胺酮作用的结构基础上人类NMDA受体

在发表的一项研究自然从朱Shujia博士的实验室,研究人员在神经科学研究所、大脑科学和情报技术卓越中心的中国科学院(CAS),连同罗程博士的研究小组在中科院上海药物研究所,显示抗抑郁药物氯胺酮作用的结构基础对人类n -甲基- d -门冬氨酸受体。氯胺酮绑定的发现提供了结构基础和行动对人类NMDA受体,并为未来ketamine-based抗抑郁药的发展铺平了道路。

氯胺酮,快速新颖的抗抑郁药,可以迅速降低抑郁症的核心症状,并在难治性抑郁症患者仍然有效。这一发现是最重要的突破领域的抗抑郁药。然而,氯胺酮可以产生严重的拟精神病的副作用,如离解效应,同样也有娱乐性药物滥用潜力,这些都限制了其临床使用。因此,有越来越多的科学和临床兴趣发展快速抗抑郁药物副作用较少。

先前的研究表明,氯胺酮,孔隙的NMDA受体阻滞剂重要glutamate-gated离子通道在大脑中,可以抑制突触后膜上的NMDA受体通道活动调节突触可塑性和脊柱进一步救援应激损失在大脑皮层和海马。因此,重要的是ketamine-based抗抑郁药的发展来说明氯胺酮在NMDA受体的结合位点和结构基础氯胺酮对NMDA受体的作用。

在这项研究中,研究人员决定人类的低温电子显微镜结构GluN1-GluN2A NMDA受体与氯胺酮在复杂的电子密度图,发现氯胺酮在跨膜域的NMDA受体。

结果证实氯胺酮的绑定的口袋是在中央通道大门和选择性滤波器之间的技工。门厅是由疏水缬氨酸(V644 GluN1子单元)和亮氨酸(L642 GluN2A子单元),在顶部和底部形成前庭的极地苏氨酸和天冬酰胺,分别。

获得更多见解氯胺酮之间的交互和残留的技工,他们进行了分子动力学模拟计算运动的氯胺酮结合位点。

结果表明,在GluN2A L642做出了最大的贡献相对结合能在氯胺酮绑定通过疏水作用,而N616 GluN1形成氢键与氯胺酮在底部的三天冬酰胺。这两种氨基酸,L642 GluN2A N616 GluN1,被确定为关键残基形成疏水作用和氢键与氯胺酮,分别。此外,在这两个关键残基突变导致克他命的力量在阻断NMDA受体通道的活动。

本研究发现氯胺酮在中央前庭的绑定口袋NMDA受体,并进一步验证,在GluN2A L642疏水作用和氢键形成与N616 GluN1稳定至关重要的绑定氯胺酮的NMDA受体。这一发现为未来的发展铺平了道路克他命的抗抑郁药。